多发性硬化（multiplesclerosis，MS）是一种免疫介导的疾病，被激活的自身免疫T细胞穿过血脑屏障进入中枢神经系统攻击髓鞘，导致中枢神经系统脱髓鞘损伤1。然而，参与致病的炎症细胞类型不只限于外周T、B淋巴细胞，中枢神经系统（CentralNervousSystem，CNS）内的先天免疫细胞包括小胶质细胞，巨噬细胞也均与MS的进展有关2，3。MS的发病机制除了炎症介导的脱髓鞘，还有独立于炎症性脱髓鞘机制之外的神经变性机制4。随着对MS病理机制的探索，更多的免疫靶点正在被研究，如作为口服、脑渗透性和选择性的免疫抑制剂，BTK抑制剂SAR将可能成为第一个靶向于MS患者脑损伤起源的DMT药物5。
MS疾病的病理机制6
目前对于MS的病理生理机制主要有两种主流的假说：分子模拟假说和旁路激活假说。
无论哪种假说，随后发生的一系列导致MS的免疫反应都是复杂的。而该免疫反应可以分为外周部分的跨血脑屏障的细胞迁移，以及在CNS中的变化两种（图1）。
图1MS损伤和修复机制
在外周，由于遗传和环境因素（包括病毒感染，细菌脂多糖，超抗原，反应性代谢产物和代谢应激），在活化的T细胞上表达的整合素促进了T细胞活化、系链、滚动和粘附，并且与上调的配体-CNS血管内皮表达的血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）相互作用。T细胞越过血脑屏障后在基质金属蛋白酶的协助下进一步在CNS中迁徙，大量的免疫和抗体介导的事件在CNS中发生。星形胶质细胞，小胶质细胞和巨噬细胞作为抗原递呈细胞，加工MS的抗原使得CD4+效应T细胞表达Th1或Th2细胞表型。随后暴露于肿瘤坏死因子-α（TNF-α），IFN-γ或其他共刺激物，限制了细胞毒性CD8+T细胞上调。Th2细胞在各种白介素的作用下可以激活B细胞，从而启动针对宿主组织的抗体产生。
在CNS中，病毒感染、代谢应激等因素可以导致内皮粘附分子（如ICAM-I，VCAM-1等）表达的上调，随后进一步促进T细胞进入CNS。包括基质金属蛋白酶在内的蛋白酶可通过降解细胞外基质大分子来进一步促进自身反应性免疫细胞的迁移。活化T细胞释放的促炎细胞因子，例如IFN-γ和TNF-β，可能会上调邻近淋巴细胞和抗原递呈细胞上细胞表面分子的表达。这一系列复杂的免疫反应最终导致了髓鞘的损伤，引起MS的发生与进展。
MS药物的治疗机制
基于MS的疾病机制，目前国际上已批准上市多种疾病修正治疗（DiseaseModifyTherapy，DMT）药物，包括INFβ-1b、INFβ-1a、醋酸格拉替雷、米托蒽醌、那他珠单抗、阿仑单抗等注射剂，以及口服制剂如特立氟胺、芬戈莫徳、富马酸二甲酯等（图2）7。此类药物虽具有不同的作用机制，但均主要起到免疫抑制和免疫调节的作用。如影响淋巴细胞数量的药物：阿仑单抗、奥曲珠单抗，克拉屈滨；影响淋巴细胞增殖的药物：特立氟胺，米托蒽醌；影响淋巴细胞转移的药物：芬戈莫德，那他珠单抗；影响细胞因子产生的药物：干扰素β，醋酸格拉替雷。DMT药物通过作用于MS中失调的免疫系统，可以减少中枢神经系统炎症、防止复发以及新发炎症的损害8。
图2国际上市的DMT药物
目前我国国内已经批准上市的DMT药物有口服特立氟胺、注射用重组人β-1b干扰素以及芬戈莫徳。其中特立氟胺被认为是通过减少淋巴细胞数量来起到免疫调节作用。MS发生时，外周系统中静息淋巴细胞在免疫刺激下活化，活化的淋巴细胞经线粒体二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)介导的嘧啶从头合成途径快速增殖，进入中枢神经系统攻击髓鞘，导致脱髓鞘病变和轴突受损。特立氟胺可选择性、可逆性地抑制DHODH，从而抑制活化的淋巴细胞经嘧啶从头合成途径增殖（图3）9，此种作用机制下并不影响静息淋巴细胞的正常免疫作用。INF-β是首个广泛应用的DMT药物，主要通过抑制T细胞的激活，减少促炎细胞因子的产生，下调抗原递呈，并且抑制淋巴细胞进入中枢神经系统来实现免疫调节。芬戈莫徳是一种鞘氨醇-1受体调节剂，通过隔离淋巴细胞，减少促炎T细胞向CNS的浸润8。
图3DMT药物特立氟胺的作用机制
MS治疗探索中发现新的靶点
如前所述，目前大部分DMT药物都作用于血脑屏障外周T、B细胞，但神经系统和免疫系统的交互作用是多维的。在CNS中，免疫系统主要由先天免疫细胞，如星形胶质细胞，以及一些特殊情况下进入CNS的外周免疫细胞构成，而在出现CNS疾病或者大脑因缺血而产生病变时，血脑屏障受损，外周适应性免疫细胞如T细胞和B细胞大量进入CNS——在MS病灶区域中，CD4+T细胞、CD8+T细胞和B细胞数量都显著上升。这些适应性免疫细胞介导一系列反应，诸如抗体和炎症因子的分泌，以及抗原呈递及细胞杀伤作用等，导致CNS炎症的产生和恶化。适应性免疫细胞（包括Th1、Th17、B细胞及免疫记忆细胞等）在CNS炎症中的作用使得其作为治疗靶点在用以治疗MS的免疫及干细胞疗法中被广泛研究10。而目前认为MS并不仅仅是炎症介导的脱髓鞘疾病，在其病理生理过程中，除了脑白质脱髓鞘，还有灰质脱髓鞘以及与脱髓鞘无关的神经变性参与11，4。
图3目前正在开发针对CNS内炎症和神经退行性变得疗法
CNS中的这些病理机制给MS的治疗提供了新的思路，目前在临床试验中的新型DMT药物有Ozanimod、Laquinimod、SAR和Evobrutinib等等。其中Ozanimod通过抑制淋巴细胞的扩散来隔离淋巴结中的淋巴细胞，可能有直接的抗中枢神经系统炎症作用。Laquinimod诱导Tregs并促进TGFβ和Th2细胞因子的分泌，并通过增加血清BDNF并降低兴奋性电流起到神经保护作用12。SAR和Evobrutinib是酪氨酸激酶抑制剂，初步研究表明，酪氨酸激酶抑制剂对神经炎症具有治疗作用13。
BTK抑制剂加入MS药物治疗行列5
作为一种口服、脑渗透性和选择性的免疫抑制剂，BTK抑制剂SAR有望成为第一个靶向于MS患者脑损伤起源的DMT药物。该药物通过调节与大脑和脊髓神经炎症相关的适应性（B细胞活化）和先天性（CNS星形胶质细胞）免疫细胞，不仅可以作用于外周的免疫系统，也可以穿过血脑屏障作用于迁移入大脑的免疫细胞，同时调节与MS进程相关的脑内星形胶质细胞。
此前，SAR的II期临床试验结果显示已达到主要研究终点。该试验是一项为期12周、随机、双盲、交叉和含安慰剂对照组的剂量研究试验，用于评估SAR在复发型MS患者的疗效。而在研究中，通过MRI检测发现SAR显著降低了MS相关的疾病活性，同时耐受性良好，也没有出现新的安全性问题。在剂量研究方面，SAR显示出钆增强T1高信号脑损伤存在剂量-反应关系。且基于II期试验结果，SAR将开展4项针对复发型和进展型MS的III期临床试验，以证实其在MS的复发率、残疾进展和潜在神经损害三方面的影响。
随着对MS病理机制的探索越来越深，新型DMT药物的研究也会愈加广泛。未来将会出现更多的药物帮助MS患者控制疾病进展，达到减少复发、延缓残疾进展和改善生活质量的目的。
参考文献：
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[2]HemmerB,KerschensteinerM,KornT.Roleoftheinnateandadaptiveimmuneresponsesinthecourseofmultiplesclerosis.LancetNeurol.;14(4):-19
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[4]LassmannH.TargetsoftherapyinprogressiveMS.MultScler.;23(12):-
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