本文原载于《中华医学杂志》年第10期
近年来，随着自身免疫性和其他免疫相关性疾病诊断方式的进步、器官移植的突破和发展以及糖皮质激素(简称激素)的广泛应用，免疫低下宿主(ICH)呈不断增加的趋势。激素对患者肺泡巨噬细胞和粒细胞的先天免疫功能具有决定性的影响，减弱宿主防御机会性感染和细菌感染的能力。大剂量长期应用激素可导致严重免疫抑制，增高对各类病原微生物的易感性[1,2,3]。肺是最常见的感染靶器官，文献报道结缔组织病并发弥漫性间质性肺病长期应用激素合并肺部感染者住院病死率高达45%，若合并机械通气，病死率达93%[1]。本研究总结激素长期应用宿主合并CAP(G-CAP)患者的临床特点和病原学特征，分析其预后危险因素。对象与方法1对象
1．对象：
本研究为回顾性研究，纳入北京、山东、云南三省11家医院年所有住院CAP患者共例，CAP和重症肺炎诊断标准符合年的中国成人CAP诊断和治疗指南[4]；将例ICH-CAP中的例G-CAP患者作为G-CAP组；另选取例无免疫功能低下CAP(nICH-CAP)患者中的例(nICH-CAP组)作为对照(选取匹配标准包括年龄、性别、是否合并慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张、肿瘤、冠心病、糖尿病、心功能不全)。
2．G-CAP组：
入选标准：(1)年龄≥18岁；(2)临床诊断CAP；(3)口服激素(醋酸泼尼松≥10mg/d，持续3周以上)[5]。主要包括下述疾病：(1)合并自身免疫性疾病的患者：如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎、多发性肌炎等；(2)间质性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、血管炎等需要长期应用激素者；(3)器官移植需要长期口服激素的患者。排除标准：(1)年龄18岁；(2)已知的非感染性疾病引起的发热和肺部阴影者，如肺部肿瘤，间质性肺疾病，肺栓塞和其他非感染性肺浸润；(3)口服激素(醋酸泼尼松龙10mg/d或3周)。
3．nICH-CAP组：
入选标准：(1)年龄≥18岁；(2)临床诊断CAP；(3)不合并免疫功能低下[5,6,7]。排除标准：(1)年龄18岁；(2)已知的非感染性疾病引起的发热和肺部阴影者，如肺部肿瘤，间质性肺疾病，肺栓塞和其他非感染性肺浸润；(3)不符合上述免疫功能低下标准的CAP患者；(4)医院获得性肺炎。
医院伦理委员会批准(批准文号：-85-1)。
2研究方法
1．资料搜集：
收集患者年龄、性别、病例号、入院日期、基础疾病(着重免疫功能低下的具体类型，如风湿免疫性疾病史、长期激素应用史，应用免疫抑制剂病史，器官移植病史等)，临床资料：包括咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难、呼吸衰竭、咯血及生命体征和肺部查体阳性发现，肺部影像学(包括胸片、CT)，咽拭子/痰/支气管肺泡灌洗液(BALF)的病原学结果，住院原因，住院天数，住监护病房天数，治疗情况：激素用量，是否机械通气、是否应用血管活性药物、抗菌药物应用情况、住院病死率等情况等。
2．病原学检查：
所有培养标本均按照标准操作流程进行分离、鉴定及药敏试验。细菌在35℃，5%～10%CO2条件下培养24h，真菌培养分别放在27℃和35℃，空气条件下培养5d，根据菌落形态进行初步鉴定，随后扩增真菌内转录间隔区序列，扩增后测序，序列上网比对后将真菌鉴定到种。草绿色链球菌、念珠菌属、凝固酶阴性葡萄球菌认为是定植菌或污染菌。采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱(德国布鲁克公司)分析法鉴定到种或者美国BD公司BACTEC培养仪鉴定到种。病原体核酸检测：采用上海之江生物科技有限公司或提供的PCR检测试剂盒进行呼吸道病毒、非典型病原体的核酸检测。
3．分析方法：
主要分析以下内容：(1)两组主要临床症状特点、疾病严重程度、实验室指标和影像学的变化、并发症及预后情况；(2)两组病原学特点及病原学对治疗的意义；(3)G-CAP组根据住院结局进一步分为存活组和死亡组，比较两组临床症状特点、疾病严重程度、实验室指标、并发症及预后情况；(4)应用ROC曲线评估外周血淋巴细胞计数、肺炎严重指数(PSI)评分[8]、CURB65评分[9]预测患者住院病死率的敏感度和特异度，以Logistic回归分析G-CAP预后的预测因素。
三、统计学方法
采用SPSS19.0软件行数据统计分析，所有连续变量均通过正态性检验，正态分布的计量资料±s表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料用M(Q1，Q3)表示，组间比较采用秩和检验。分类资料以比例数表示，组间比较采用χ2检验。对各指标绘制ROC线，计算曲线下面积。回归分析采用逐步Logistic回归分析，P0.05为差异有统计学意义。
结果1．两组临床资料比较结果：
G-CAP组外周血淋巴细胞计数显著低于nICH-CAP组(P0.05)，而肺间质病变的比例、呼吸衰竭、有创机械通气、无创机械通气、脓毒性休克、住院病死率均显著高于nICH-CAP组(均P0.05)(表1)。
2．G-CAP组病原学特点及病原学对治疗的意义：
G-CAP组病原学阳性率为31.0%，以细菌感染为主(61.3%)，其次为病毒感染(19.4%)和混合感染(16.1%)；细菌感染中以铜绿假单胞菌占比最高(47.4%)(表2)。
G-CAP组病原学阴性组调整抗感染药物的比例均显著低于细菌、真菌或病毒、混合感染组(P＝0.、0.、0.)；nICH-CAP组，病原学阴性组与真菌或病毒组调整抗感染药物的比例差异有统计学意义(P＝0.)，但病原学阴性组与细菌感染组间差异无统计学意义(P0.05)；在住院病死率上，病原学阴性组与细菌、真菌、病毒及混合感染组差异均无统计学意义(均P0.05)(表3)。
3．G-CAP组中存活组与死亡组的临床资料比较结果：
G-CAP组死亡组入住监护病房、呼吸衰竭、有创机械通气、无创机械通气、脓毒性休克者的比例均显著高于存活组(均P0.05)(表4)。
4．G-CAP患者的预后因素：
外周血淋巴细胞、CURB65评分、PSI评分预测G-CAP患者住院病死率的ROC曲线下面积中分别为0.、0.、0.，前两者差异有统计学意义(P＝0.)，而PSI评分与前两者差异均无统计学意义(P＝0.、0.)；以淋巴细胞0.×个/L预测患者住院病死率的敏感度为0.，特异度为1.0(图1)。
若将性别、年龄、淋巴细胞、过去半年内接受放化疗、免疫抑制剂治疗、是否合并器官移植病史、合并肿瘤、休克、是否加用抗铜绿假单胞菌药物、是否加用抗病毒药物、是否加用磺胺、呼吸衰竭、入住监护病房纳入回归分析，发现外周血淋巴细胞计数和呼吸衰竭为预后的独立预测因素(表5)。
讨论CAP是激素长期应用宿主患者最常见的合并症之一。与国外其他研究相一致[1,2,3]，本研究中G-CAP组病原学阳性率高于nICH-CAP组，细菌感染是免疫功能受损患者最常见的肺部感染类型。Agusti等[1]对33例激素长期应用(30mg/d至少30d)宿主的研究显示，细菌感染10例，真菌感染9例，病毒感染2例，肺孢子菌2例，结核感染2例，混合感染3例，总病死率45%，其中金黄色葡萄球菌是最常见的细菌感染类型。本组中最常见的细菌种类为铜绿假单胞菌9例，而病毒感染和混合感染分别有6和5例，总病死率13.0%。文献报道巨细胞病毒(CMV)肺炎和肺孢子菌肺炎在免疫损害患者中不少见[2,3,4]；激素和免疫抑制剂的应用是CMV和肺孢子菌感染的高危因素之一[10]。本组中CMV感染6例，肺孢子菌感染4例，且多为混合感染。
G-CAP患者病原学获取比较困难，痰培养可行性高，简单且价格便宜，故是感染诊断的首选技术手段。BALF检查对免疫受损患者意义突出，其不仅可用来协助诊断细菌感染、真菌感染、分枝杆菌感染，还对肺孢子菌和CMV感染有很好的诊断价值[11,12,13]。在免疫受损合并肺部感染患者，支气管镜检查对于病原学的诊断率在50%～80%[14,15]。本组BALF对于G-CAP的病原学诊断率为40.0%。明确病原学尤其是病毒、真菌等特殊感染的诊断，能很好地指导抗感染药物的应用。在免疫功能低下患者细菌感染中，亦能指导调节抗细菌药物的应用，但病原学结果与患者的住院病死率无明显关系。
在长期应用激素患者起始抗感染治疗策略推荐广谱抗菌药物(覆盖常见的革兰阴性杆菌和阳性球菌，尤其铜绿假单胞菌)[16]，并及时根据支气管镜检查结果，选择加用针对性的治疗。文献报道肺部感染严重程度与预后直接相关，无论是哪种免疫受损患者，合并呼吸衰竭患者预后极差，可作为最能预测预后的预后指标，其他预后指标包括年龄、双肺弥漫性的浸润以及较高的PSI评分等[17,18]。本组G-CAP病死率较高，当应用大剂量激素治疗时，监测淋巴细胞水平可能有助于预后的判断。
本研究为回顾性研究，病例数较少，结果存在一定的局限性；且未进一步检查患者的细胞免疫功能，无法总结不同激素用量与患者免疫功能状态及肺部感染的关系。
总之，本研究结果显示G-CAP的疾病严重程度和住院病死率高于nICH-CAP，病原学仍以细菌为主，若患者合并低淋巴细胞血症和呼吸衰竭提示不良预后。结论仍需更大规模的研究来证实。
声明：年中国肺炎研究网(CAP-China,