关键词：囊性纤维化；Vertex制药；Kaftrio；基因疗法
”日前，Vertex制药宣布EMA批准Kaftrio（ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor）与Kalydeco（ivacaftor）mg片剂联合用药方案扩展标签，用于治疗所有年龄≥12岁、囊性纤维化跨膜电导调节子（CFTR）基因中存在至少一个Fdel突变的CF患者。此前，该联合用药方案被EMA批准用于治疗年龄≥12岁、CFTR基因中存在一个Fdel突变和一个最小功能突变（F/MF）的患者，或存在2个Fdel突变（F/F）的CF患者。
囊性纤维化（CF）是一种由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变导致CFTR蛋白功能缺陷或缺失所致的罕见遗传性疾病，影响全球约7.5万人。CFTR蛋白是位于细胞膜上的一个氯离子通道，CFTR基因突变会导致上皮细胞无法正常外运CI-，CI-和水聚集于胞内造成大量黏液阻塞全身外分泌腺，导致慢性阻塞性疾病和胰腺功能不全。目前已发现的CFTR基因基因突变大约有个，其中绝大多数CF患者至少有一个Fdel突变。
作为CF治疗领域的全球领导者，自年Kalydeco获批以来，Vertex制药共有4款CF靶向治疗药物，即Kalydeco（ivacaftor）、Orkabi（lumacaftor/ivacaftor）、Symdeko/Symkevi（tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）、Trikafta（elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor和ivacaftor）。Kalydeco是获批的首款靶向CFTR缺陷的CF药物，目前在美国被批准用于治疗6岁以上、CFTR基因存在至少单拷贝GD突变或下列9种非GD门控突变之一（GR，SN，SR，GS，GE，SN，SP，GD，GR）的CF患者，2～5岁、CFTR基因携带下列10种突变之一（GD,GE,GD,GR,GS,SN,SP,SN,SR，RH）的CF患儿，2岁以上、CFTR基因携带携带下列五种突变之一（+5G-A，-26A-G，+10kbC-T，+3A-G，EX）的CF患者，CFTR基因携带其他23种类型突变CF患者，4-6个月、CFTR基因中存在至少一个对Kalydeco治疗有反应的CF婴儿患者，以及≥4个月、携带额外反应性突变的CF患者。在欧洲，Kalydeco被批准用于治疗体重≥5公斤、年龄≥4个月、CFTR基因中存在下列9种突变之一（GD,GE,GD,GR,GS,SN,SP,SN，SR），或CFTR基因中存在RH突变的CF患者。Orkabi由已上市产品Kalydeco（ivacaftor）和lumacaftor组成，在美国被批准用于治疗12岁及以上CFTR基因存在双拷贝Fdel突变的CF患者，在欧洲被批准用于治疗2岁以上、CFTR基因中存在双拷贝Fdel突变的CF患者。Symdeko/Symkevi由tezacaftor和ivacaftor组成，在美国和欧洲被批准用于治疗6岁以上、CFTR基因中携带2个拷贝Fdel突变，或CFTR基因中携带1个拷贝Fdel突变和下列14种突变之一（P67L，RC，LW，RQ，AE，DG，+3A→G，SL，SF，RW，DH，+5G→A，-26A→G，+10kbC→T）的CF患者，而且年12月还在美国被批准用于携带≥6岁、携带额外反应性突变的CF患者。其中该药在美国和加拿大的商品名为Symdeko，在欧洲的商品名为Symkevi。Trikafta/Kaftrio由elexacaftor、tezacaftor和ivacaftor组成，在美国被批准用于治疗年龄≥12岁、CFTR基因中存在至少一个Fdel突变、而不论另一个突变类型如何的CF患者，以及CFTR基因存在特定突变且基于体外数据对Trikafta治疗有反应的≥12岁CF患者，其中在美国的商品名为Trikafta，在欧洲的商品名为Kaftrio。这4款CF药物，具体适应症存在差异，给药频率相同，都是一天两次。据Vertex制药财报，这4款CF药物的销售额峰值都突破了10亿美元，其中Trikafta/Kaftrio市场爆发力最强，上市第二年销售额就达到了38.64亿美元，成为全球销售额最高的一款CF药物。医药市场调研机构EvaluatePhamra预测，Trikafta/Kaftrio-年的年复合增长率将达到54.3%，销售额有望达到87.39亿美元，成为全球最畅销TOP10药物之一。整体来看，近年来Vertex制药CF药物市场规模不断扩张，年达到62.04亿美元。截止到年12月31日，这4款CF药物为Vertex制药共创造了.86亿美元的销售收入。此外，Vertex制药产品管线中还有两款在研CF药物，即VX-和VX-/tezacaftor/VX-。VX-和tezacaftor旨在通过靶向CFTR蛋白的加工和运输缺陷，增加细胞表面成熟蛋白的数量。VX-（deutivacaftor）旨在使细胞表面的CFTR蛋白保持更长时间的开放，以改善穿过细胞膜的盐和水的流动，有助于水合和清除气道中的黏液。目前，这两款在研CF药物均处于II期临床试验阶段，其中VX-/tezacaftor/VX-还于年被FDA授予治疗CF的孤儿药资格。
Vertex制药于年成立，历经三十多年发展，凭借上述几款CF药物于年成功入围全球制药企业TOP50排行榜，成为制药行业的黑马企业。据PharmExec（美国制药经理人杂志）公布的年、年全球制药企业TOP50榜单，Vertex制药的排名由年的第43上升至年的第39，处方药销售额由年的30.38亿美元增长到年的41.61亿美元。为了建立和稳固自己的商业地位，Vertex制药已逐渐将产品管线扩大至α-1抗胰蛋白酶缺乏症、疼痛、镰状细胞病、地中海贫血和肾病等领域。值得一提的是，近年来Vertex制药更是通过多项交易布局基因疗法。年10月，Vertex制药与CRISPRTherapeutics签订合作协议，以发现和开发用于DMD和DM1的基因编辑疗法，CRISPRTherapeutics正在使用其专有的CRISPR/Cas9基因编辑平台开发药物。今年4月，Vertex制药追加9亿美元扩大与CRISPRTherapeutics的合伴关系，开发和商业化镰状细胞病（SCD）和输血依赖的β-地中海贫血（TDT）的潜在治愈性基因治疗，重点是在研产品CTX。CTX是一种实验性的、自体的、CRISPR基因编辑的造血干细胞疗法，正在被开发用于治疗SCD和TDT，是目前临床进度最快的CRISPR基因编辑疗法之一，已经被美国FDA授予用于治疗TDT和SCD的RMAT认定、快速通道和孤儿药资格，被EMA授予治疗SCD的优先药物（PRIME）资格。年6月，Vertex制药以10亿美元价格收购ExonicsTherapeutics来加强基因编辑能力，以开发治疗杜氏肌营养不良症（DMD）和1型强直性肌营养不良症（DM1）的基因编辑疗法。年4月，Vertex制药与ObsidianTherapeutics达成超13亿美元合作，利用Obsidian的细胞驱动平台（cytoDRiVE?），合作开发可控基因编辑疗法。年5月，Vertex制药与AffiniaTherapeutics达成16亿美元战略研究合作关系，以设计新型腺相关病毒（AAV）衣壳，为重症患者提供转化性基因治疗。年9月，Vertex制药与Moderna达成合作，探索利用（脂质纳米颗粒）LNP提供治疗CF的基因编辑疗法。年12月，Vertex制药与Skyhawk达成22亿美元合作，共同开发可调节RNA剪接的新型小分子药物—END—版权声明/免责声明本文为投稿作品，仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片取自网络，根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系。衷心感谢！作者专栏
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