临床表现
01①几乎所有病例出生时可见皮肤牛奶咖啡斑，形状大小不一，边缘不整，不凸出皮面，好发于躯干非暴露部位；青春期前6个皮肤牛奶咖啡斑以上＞5mm（青春期后＞15mm）具有高度诊断价值，全身和腋窝雀斑也是特征之一；②大而黑的色素沉着提示簇状神经纤维瘤，位于中线提示脊髓肿瘤；③皮肤纤维瘤和纤维软瘤在儿童期发病，主要分布于躯干和面部皮肤，也见于四肢，多呈粉红色，数目不定，可多达数千、大小不等，多为芝麻、绿豆至柑桔大小，质软；软瘤固定或有蒂，触之柔软而有弹性；浅表皮神经的神经纤维瘤似珠样结节，可移动，可引起疼痛、压痛、放射痛或感觉异常；丛状神经纤维瘤是神经干及其分支弥漫性神经纤维瘤，常伴皮肤和皮下组织大量增生，引起该区域或肢体弥漫性肥大，称神经纤维瘤性象皮病。
02神经症状：约50%的患者出现神经系统症状，主要由中枢、周围神经肿瘤压迫引起，其次为胶质细胞增生、血管增生和骨骼畸形所致。
眼部症状：上睑可见纤维软瘤或丛状神经纤维瘤，眼眶可扪及肿块和突眼搏动，裂隙灯光可见虹膜粟粒橙黄色圆形小结节，为错构瘤，也称Lisch结节，可随年龄增大而增多，是NF1特有的表现。眼底可见灰白色肿瘤，视乳头前凸；视神经胶质瘤可致突眼和视力丧失。
常见的先天性骨发育异常包括脊柱侧突、前突和后凸畸形颅骨不对称、缺损和凹陷等。肿瘤直接压迫可导致骨骼改变，如听神经瘤引起内听道扩大，脊神经瘤引起椎间扩大、骨质破坏；长骨、面骨和胸骨过度生长、长骨骨质增生、骨干弯曲和假关节形成也较常见；肾上腺、心、肺、消化道及纵隔等均可发生肿瘤。
疾病诊断
年美国NIH制定了诊断标准：
NF11）6个或以上的牛奶咖啡斑，青春期前最大直径5mm以上，青春期后15mm以上；2）2个或以上任意类型神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；3）腋窝或腹股沟褐色雀斑；4）视神经胶质瘤；5）2个或以上Lisch结节，即虹膜错构瘤；6）明显的骨骼病变：如蝶骨发育不良，长管状骨皮质菲薄，伴有假关节形成；7）一级亲属中有确诊NF1的患者。
上述标准符合2条或以上者可诊断NF1。
NF21）双侧听神经瘤；2）有NF2家族史（一级亲属中有NF2患者），患单侧听神经瘤；3）有NF2家族史（一级亲属中有NF2患者），患者有以下病变中的2中：神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、雪旺氏细胞瘤、青少年晶状体后囊浑浊斑。
上述标准符合1项即可诊断NF2。
致病基因
神经纤维瘤是常染色体显性遗传病，患者子女发病率约50%，因此婚后绝育可能为目前的最佳预防措施。NF1的致病基因位于染色体17q11.2,基因全长Kb，cDNA长12.4Kb，组成神经纤维素蛋白(neutofibronin)，分布在神经元，具有控制神经细胞分化的功能。NF2的致病基因定位于常染色体22q11.2。患病者NF2基因缺失突变引起细胞瘤和脑膜瘤。基因检测
神经纤维瘤1型的致病基因NF1在基因检测中遇到的最大的问题就是假基因；假基因是基因组上与编码基因序列非常相似的非功能性基因组DNA拷贝,一般情况都不被转录，且没有明确生理意义。假基因根据其来源可分为复制假基因和已加工假基因。在Swiss-Prot/TrEMBL收录的编码蛋白质的将近个基因序列中，约10%在基因组中有一个或多个近全长已加工假基因。其余的功能基因都没有已加工假基因。核糖体蛋白基因具有最多数量的已加工假基因,约有个(占已加工假基因数的22%)，少数基因，如cyclophilinA、肌动蛋白(actin)、角蛋白(keratin)、GAPDH、细胞色素C(cytochromec)和nucleophosmin等则有很多已加工假基因。NF1基因存在大量的假基因，如何区别真假基因，是本病分子遗传学诊断的重点和难点。NF1基因附近区域非常复杂，NF1基因，位于染色体chr17:29,,–29,,)，由58个外显子组成；NF1基因的11个假基因为：NF1P1、NF1P3、NF1P2、NF1P4、NF1P6、NF1P12、NF1P8、NF1P5、NF1P11、NF1P10、NF1P7。患儿3岁，生后发现全身多发牛奶咖啡斑，渐增多，无抽搐，考虑神经纤维瘤，将血液样本送康旭医学检验所，检测项目：神经纤维瘤+MLPA:+MLPA:NF1+NF2，具体结果如下：该患者所在的位置chr17-与NF1P4、NF1P6、NF1P8、NF1P7有相似序列，见下图1，NF1基因是紫色加粗放大的G为目的碱基，长为bp，用LongrangePCR+Sanger测序区分假基因。检测结果为NF1基因（NM_）c.GA，p.GlyArg新生变异。图1：NF1基因chr17-与NF1P4、NF1P6、NF1P8、NF1P7碱基序列
一代测序峰图：
虽然NF1基因的微小变异占神经纤维瘤患者的95%，但还有约5%的患者是由于NF1基因的大片段变异导致。
患儿女，半岁，因肢体发现咖啡斑入院，考虑神经纤维瘤，将血液样本送康旭医学检验所，检测项目：神经纤维瘤+MLPA:+MLPA:NF1+NF2，具体结果为受检者NF1基因1-58号、15a、exonupstream、exondownstream外显子杂合缺失变异，未发现受检者其父母NF1基因存在大片段变异；
辅助检查
1）超声检查：可见多发实质性肿块，可位于皮下、腹腔、盆腔等。2）眼科检查：通过裂隙灯可见虹膜粟粒状、棕黄色圆形小结节，也成为Lisch结节或虹膜错构瘤。眼底镜可能发现颅内压增高导致的视乳头水肿或视神经萎缩。3）CT和MRI：对于脊柱内或颅内的肿瘤可通过CT或MRI检查发现。肿瘤在CT密度通常较脊髓和脑组织略高，呈圆形或类圆形。在MRI上神经纤维瘤表现为T1上低或等信号，T2上高信号。部分肿瘤伴有囊变。增强扫描后肿瘤多明显强化。4）神经电生理检查：表现为神经源性损害，电信号传导减慢等。治疗
NF迄今无特异性治疗，只能对症和支持治疗。
1.饮食多以清淡食物为主，注意饮食规律。
2.手术治疗：适于皮损严重妨碍美容，或肿瘤太大影响功能，或有疼痛并疑恶变等。必要时进行神经外科手术，切除疼痛的病源。多发性神经瘤病由于数量甚多，无临床症状的可不急于手术，引起临床症状的予以切除。
3.NF并发症较为常见和复杂，其中35%伴中枢神经系统异常，如脑肿瘤，癫痫，精神病，反应迟钝，学习能力差等。NF本身也有一定恶变率。预后不一，大部分患者发展缓慢，个别患者可发生恶变危及生命。
4.基因治疗给NF患者带来希望，但目前尚不成熟。NF1基因突变导致神经纤维蛋白的截短，突变分析显示大多数致病性突变产生严重截短的蛋白，这说明NF1可能只是由于正常的神经纤维蛋白不足，如果增加一个正常的NF1基因拷贝，编码产生足量正常的纤维蛋白可获得满意的治疗效果。
参考文献
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