1、轻链沉积病
轻链沉积病（LCDD）是一种罕见疾病，是由于单克隆轻链在基底膜的沉积引起。轻链产生于非常小但却危险的浆细胞克隆（约90%患者骨髓浆细胞小于10%），与淀粉样变性不一样的是该病轻链为κ链（约80%患者）。
发病机制是体细胞突变导致轻链特殊结构区域的暴露，与基底膜亲和力增高，轻链在基底膜聚集、粘附，最终引起轻链持续的沉积最终导致器官的损害。
早期诊断、快速抑制轻链的产生、终止肾损害，促进沉积的轻链降解，促进器官功能恢复。轻链沉积病累及器官主要是肾脏，伴血尿、蛋白尿、高血压及晚期肾病，其它器官如肝、心脏、肺、神经系统等的累及不常见。
由于发病率很低，目前对于LCDD的了解均基于小样本的研究，Sayed等的研究提示两点：(1)早期诊断至关重要；(2)bortezomib为基础的治疗方案对于保护及挽救肾功能非常有效。由于2/3的患者血清单克隆免疫球蛋白阴性，早期诊断比较困难。相当多的患者诊断时已严重肾功能不全，这些患者bortezomib仍有效。
仅65%患者血或尿可检测出单克隆蛋白，原因可能是κ链倾向于聚集而不形成离散的可检测的电泳带，但游离轻链比在所有LCDD患者存在异常，因此应在肾病患者检测游离轻链，这将促进早期诊断与治疗，LCDD的诊断依靠肾脏活检以及肾脏病专家与血液病专家的密切协作。
可以采用淀粉样变性的疗效标准来评估LCDD，如以游离轻链为基础的病情评价标准，治疗达VGPR或PR的患者多数会出现肾小球滤过率的改善，说明这个标准对于LCDD是适用的。同样对于非肾脏累及的患者可采用其它淀粉样变性评估的分子标记评估疗效，如NT-proBNP可用于心脏累及患者。
治疗上大剂量马法兰联合自体干细胞移植是耐受性好而且有效的方法，多个研究发现bortezomib为基础的治疗方案有效，疗效与HDM/ASCT相当，可以作为一线治疗。
摘自MerliniG,PalladiniG.Enlighteninglightchaindepositiondisease.Blood.Dec24;(26):-1.
2、淀粉样变性（一）
（1）原发性系统性淀粉样变性的特征为骨髓克隆性浆细胞少于多发性骨髓瘤，但浆细胞产生的蛋白对内脏器官（如肾、心脏、肝脏和脾）具有亲和性并产生终末器官的功能异常。
虽然浆细胞克隆很小，但患者生存却很差，原因就是淀粉样物质对器官的损害，治疗的目的包括清除浆细胞克隆从而恢复器官功能。
（2）诊断时单纯进行血清蛋白电泳是不够的，因为50%的患者阴性，所有患者均应进行血清和尿免疫固定电泳检查，血清游离轻链检测是一种重要检测手段，大部分患者会存在kappa或lambda链或kappa/lambda比的异常（注：多为lambda异常），同时FLC也是疗效判断的工具，FLC通过肾脏清除，肾功能不全患者FLC浓度会增高，但可监测kappa/lambda比或者累及与未累及FLC的差异。
（3）诊断淀粉样变性需要淀粉样物质组织的沉积，可通过腹部皮下脂肪活检和/或累及器官的活检，以及证实存在克隆性浆细胞。骨髓穿刺和活检刚果红染色以发现淀粉样沉积，皮下脂肪穿刺刚果红染色是可靠而无损伤的方法，在90%患者可发现淀粉样物质沉积，而单克隆浆细胞可通过骨髓穿刺kappa和lambda链免疫组织化学染色。如果kappa和lambda染色阴性，则应进行甲状腺素运载蛋白或血清淀粉样蛋白A的免疫组织化学染色。
（4）仅仅存在血清或尿轻链阳性而没有淀粉样物质组织的沉积不足以诊断淀粉样变性。必须通过免疫组化、电镜或质谱分析法证实淀粉样物质的成份为轻链。由于治疗方法不同，有必要区别不同的淀粉样变性如系统性淀粉样变性、遗传性淀粉样变性、老年性淀粉样变性还是继发性淀粉样变性。
（5）心脏累及：诊断方法包括EKG心超、胸片和心血管MRI，血清的一些生物学标记如心功能指标TNI或T和心脏负荷指标BNP或NT-proBNP是淀粉样变性重要的预后因子和疗效判断因子
（6）肝脏累及：肝脏和胃肠道通过血清碱性磷酸酶和胆红素水平升高来诊断，大便OB试验，如存在胃轻瘫则胃排空试验，以及超声或CT检查肝脏的大小等.
（7）神经系统：如存在周围神经病变通过肌电图、神经传导试验检测外周神经系统累及。
（8）内分泌检测如TSH皮质醇水平和呼吸功能检测诊断内分泌系统或肺的累及。
(摘自NCCN)
3、淀粉样变性的诊断（二）
淀粉样变性可累及所有器官，无特征性临床表现，临床与其它老年性疾病表现相似，从而延误诊断。
NT-proBNP对于心脏淀粉样变性、蛋白尿对于肾脏累及都具有特异性，以及对于意义未明的单克隆免疫球蛋白增多症或FLC比异常的患者应寻找AL的标记。以下症状与体征需考虑AL，
（1）乏力、体重下降
（2）心衰、射血分数下降、心电图电压不一致，心超或心血管磁共振成像室壁增厚
（3）蛋白尿或水肿
（4）外周/自主神经病变，阳痿便秘/腹泻
（5）巨舌和/或眶周的紫癜
（6）腕管综合症
一旦怀疑则需进行腹部脂肪活检，如果阴性，可唇、唾液腺体或累及器官活检及刚果红染色，骨显像是排除wild-typetransthyretinamyloidosis(ATTRwt)的必要方法,尤其是仅有心脏累及的老年男性。
质谱分析法、免疫电镜术、免疫组织化学等方法可确定明确的淀粉样物质的类型，是治疗的基础，基因测序诊断遗传性淀粉样变性。由于浆细胞克隆小，需血和尿免疫固定电泳检测轻链型淀粉样物质以及FLC检测，近期发明了更敏感的质谱分析检测与定量单克隆FLC，骨髓活检及iFISH用于指导治疗。
摘自ASH
4、多发性骨髓瘤骨病处理原则
（1）双磷酸盐
a.所有接受初始治的多发性骨髓瘤患者均应给予双磷酸治疗
b.冒烟型或I期患者主要是临床试验，这些患者应每年或有症状时进行骨骼检查
c.双磷酸盐治疗时应监测肾功能
d.应监测颌骨的坏死
（二）放疗（RT）
a.对于无法控制的疼痛、即将发生病理性骨折或脊髓压迫可采用低剂量RT（10-30Gy）治疗
b.为了减少对干细胞采集的影响或对可能的治疗方案的影响，应采用局限的累及野照射
（三）对于即将发生的或已经发生的长骨骨折或脊髓骨压迫或脊柱的不稳定患者应考虑骨科处理
（四）对于有症状的脊椎压缩性可考虑骨折脊椎成形术或椎体后凸成形术
5、多发性骨髓瘤诊断标准
克隆性骨髓浆细胞≥10%或活检证实骨或髓外浆细胞瘤伴以下任1项或以上MDEs:（1）浆细胞增生疾病引起的终末器官的损害，尤其是:①高钙血症:血清钙超过正常值上限0.25mmol/L(1mg/dL)或绝对值2.75mmol/L(11mg/dL)②肾功能不全：肌酐清除率40mL/分钟或血清肌酐μmol/L(2mg/dL)③贫血:血红蛋白低于正常值下限20g/L或绝对值g/L④骨病变:骨骼X线、CT或PET-CT检测存在一个或多个溶骨性病变
i：如果骨髓克隆性浆细胞10%骨病变应超过1处
（2）以下肿瘤生物学标记中的一项或多项:①克隆性骨髓浆细胞≥60%
i：确定克隆性的方法有流式细胞仪检测限制性κ/λ轻链的表达、免疫组化或免疫荧光法
ii：骨髓浆细胞百分比应为骨髓活检标本;当常规与活检结果不致时，应采用高值
②累及：未累及血清游离轻链比≥③MRI上1局灶病变（每处病变应≥5mm）
6、MGUS及相关浆细胞疾病及诊断标准？
答：
非-IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症
1、血清单克隆免疫球蛋白(非IgM)30g/L
2、克隆性骨髓浆细胞10%
3、缺乏终末器官损害如CRAB或浆细胞增生疾病相关的淀粉样变性
IgM型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症
1、血清IgM单克隆免疫球蛋白30g/L
2、骨髓淋巴样浆细胞10%
3、没有贫血、体质性症状、高粘滞血症、淋巴结肿大、肝脾肿大或其它淋巴增生疾病相关的终末器官损害
轻链型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症
1、FLC比异常(0.26或1.65)
2、相应的累及轻链水平增高(患者FLC比1.65时κFLC增高，患者FLC比0.26时λFLC增高)
3、免疫固定电泳无免疫球蛋白重链
4、缺乏终末器官损害如CRAB或浆细胞增生疾病相关的淀粉样变性
5、克隆性骨髓浆细胞10%
6、尿单克隆蛋白mg/24h
孤立性浆细胞瘤
1、 活检证实骨髓或软组织克隆性浆细胞孤立性损害
2、骨髓穿刺无克隆性浆细胞浸润
3、脊柱及骨盆骨骼检查、MRI（或CT）正常(除原发孤立性损害部位外)
4、缺乏淋巴浆细胞增生疾病相关终末器官损害如CRAB
2、 孤立性浆细胞瘤伴轻度骨髓累及
1、活检证实骨髓或软组织克隆性浆细胞孤立性损害
2、克隆性骨髓浆细胞10%
3、脊柱及骨盆骨骼检查、MRI（或CT）正常(除原发孤立性损害部位外)
4、缺乏淋巴浆细胞增生疾病相关终末器官损害如CRAB
7、POEMS综合征
一、（1）多发性神经病
（2）单克隆浆细胞增生性疾病(常为λ异常)
二、具备下面三条主要诊断标准中任一：
（1）骨硬化病
（2）Castleman’s病
（3）VEGFA升高
三、具备下面六条次要诊断标准中任一:
（1）器官肿大(脾肿大、肝肿大或淋巴结肿大)
（2）水肿(水肿、胸水、腹水)
（3）内分泌病(肾上腺、甲状腺、垂体、性腺、甲状旁腺及胰腺等)
（4）皮肤改变(色素沉着、多毛症、,肾小球样血管瘤、多血症、肢端紫疳、白甲病)
（5）视乳头水肿
（6）血小板增多症/真红
8、系统性轻链型淀粉样变性
1、存在一种淀粉样物质相关的系统综合征(如肾脏、肝脏、心脏、胃肠道或外周神经的累及)
2、任何组织的刚果红染色阳性（如脂肪穿刺、骨髓或器官活检)
3、质谱测定蛋白质分析或免疫电镜等方法证实淀粉样物质为轻链
4、存在单克隆浆细胞增殖性疾病(血清或尿单克隆蛋白、异常FLC比或骨髓克隆性浆细胞)
9、什么是高危冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）？
答：（1）冒烟型多发性骨髓瘤诊断标准：血清单克隆免疫球蛋白(M蛋白)3g/dl和/或骨髓克隆性浆细胞10-60%，同时缺乏靶器官的损害、骨髓瘤相关事件(MDEs)或淀粉样变性。
（2）高危SMM：血清M蛋白至少3g/dl、IgA型、受累/不受累游离轻链比大于8但小于、骨髓克隆性浆细胞50-60%、t(4;14)、del(17p)或1q+、本周氏蛋白尿症。（3）MDE包括CRAB特征（血钙水平增高、肾功能损害、贫血及骨破坏及）及以下三项生物学标记：(a)克隆性浆细胞≥60%，(b)受累/不受累游离轻链比≥,(c)MRI检查大于一处局灶性损害。
高危SMM2年转化为症状性MM的概率超过25%。
10、生物学标记在淀粉样变性诊断、预后判断及治疗反应评估中的作用（一）
FLC可用于淀粉样前体蛋白的定量及监测，在诊断、风险分层及治疗随访中具有重要作用。NT-proBNP是心脏淀粉样变性最敏感的标记，也是最强的预后标记，而且NT-proBNP可以作为早期诊断的依据，与肌钙蛋白一起并作为风险评估及治疗反应的基础。
诊断：
AL淀粉样变性几乎可以影响所有器官，导致临床表现多样，从而导致诊断困难。
NT-proBNP对于心脏及蛋白尿对于肾脏淀粉样变性敏感率%，提示在MGUS及异常FLC比的这些发展为AL淀粉样变性的高危患者应进行生物学标记的检测。
一旦怀疑应进行相应腹部脂肪活检，如果阴性则唇唾液腺或累及器官活检，刚果红染色阳性。尤其对于老年男性仅有心脏累及的患者应骨示踪剂显像扫描以排除wild-typetransthyretinamyloidosis(ATTRwt)。约1/5ATTRwt患者存在单克隆蛋白并易误诊为AL淀粉样变性。质谱分析、免疫电镜及一些特殊的实验定做免疫组化可以明确淀粉样物质类型。基因测序可以排除遗传性淀粉样变性。
由于浆细胞克隆很小，鉴定轻链需血清及尿的免疫固定电泳及FLC的测定，应行骨髓活检进行间期FISH用于指导治疗。
出现以下情况应考虑淀粉样变性
1、乏力及体重减轻
2、射血分数正常的心衰及心电图电压不相符，心超或心血管MRI室壁增厚
3、蛋白尿和水肿
4、外周/自主神经病变:阳萎、便秘/腹泻
5、巨舌、眶周紫癜
6、双侧腕管综合征
7、对于MGUS或异常FLC比的患者NT-proBNP或蛋白尿
待续
摘自ASH
11、生物学标记在淀粉样变性诊断、预后判断及治疗反应评估中的作用（二）
多器官累及的系统性轻链沉积会使得患者难以耐受化疗的毒性，同时患者生存根据累及器官而差异很大，仅有肾脏累及的患者可以生存多年，而心脏累及的患者甚至仅生存数周，生存主要根据两个因素：心脏损害的程度和浆细胞负荷与生物学活性，除了浆细胞比例及已知的间期FISH异常外，累及与未累及FLC(dFLC)浓度差mg/L提示预后差，心脏累及是生存的决定性因素，NT-proBNP联合心肌肌钙蛋白水平将患者分为3个危险组，现已广泛应用临床，III级患者NT-proBNP8ng/L或低血压说明心肌严重损害，生存仅有数周(IIIb级)。血清NT-proBNP浓度对肾功能敏感，因此在低肾小球滤过率的患者(30mL/min/1.73m2)应采用BNP而不是NT-proBNP。心脏的生物学标记联合淀粉样蛋白前体为分级系统提供了强有力的信息，高敏感性的心肌肌钙蛋白T是生存的强力预测因子，将病人分为3期。其它预后因素如solublesuppressionoftumorigenicity2、生长分化因子15、血清LDH、6分钟行走试验、纽约心脏学会心功能分级
和基线疲劳等价值有待检验。心脏影像也有预后作用，心超左心室压力可增强心脏生物学因子的预测价值，而心脏射血分数与左心室劳损相关，也被提出作为新的独立的预后因子。心脏MRI检查强化的程度增强心脏生物学因子在AL型心脏淀粉样变性患者的预后分级的区分度。虽然肾脏累及不是生存的主要影响因素，但影响生活质量及疗效评估。已建立一个基于肾小球滤过率和蛋白尿的预后评估方法，24小时尿蛋白与估计的肾小球滤过率的比值作为肾脏进展的标记。
12、生物学标记在淀粉样变性诊断、预后判断及治疗反应评估中的作用（三）
疗效的评估包括前体淀粉样蛋白的抑制作用及对受累器官功能的影响，而后者依赖于前者，血液评估是测定FLC，CR为血清或尿免疫固定电泳单克隆带阴性及血清FLC正常，VGPR为dFLC降至40mg/L，CR及VGPR预后好，因此治疗应最起码达到VGPR，心脏反应是血清NT-proBNP水平下降30%或ng/L,是预测生存，说明治疗充分。应密切监测这些指标，如疗效不佳及时转换为二线治疗。新的流式技术检测CR患者如果MRD阴性可获得心脏及肾功能的改善，器官功能无改善的患者无论血液学是否CR，应检测MRD，如果阳性应改变治疗方案以达到MRD阴性从而改善器官功能。低dFLC的患者具有不一样的临床特征及明显好的预后。
摘自ASH
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