胃神经内分泌肿瘤（gNETs）是一种异质性肿瘤，根据原发肿瘤的来源和组织病理学特点，具有不同的生物学和临床特征。
胃主要的神经内分泌细胞及其分布
组织病理学特征
ECL细胞在调节酸的分泌中发挥着基础性作用，这对于理解gNETs的亚型是至关重要的，每个亚型都有不同的管理和预后。摄取食物后，胃窦的G细胞分泌胃泌素，胃泌素反过来刺激ECL细胞产生组胺，从而刺激壁细胞分泌盐酸，D细胞通过盐酸刺激分泌生长抑素，减少胃泌素的分泌，通过负反馈机制抑制这一阶段。
ECL细胞主要定位于泌酸黏膜，而大部分gNETs是由ECL细胞组成的。它们可能是由胃体萎缩性胃炎和胃酸缺乏引起的长期高胃泌素血症引起的（临床病理typeI），以胃泌素瘤为背景的多发性内分泌瘤1型（MEN1）（typeII），质子泵的缺陷（typeIV），其他ECL-cellNETs为单发肿瘤，偶见于正常黏膜（typeIII）。胃窦NETs是罕见的，可由产生生长抑素的D细胞、产生胃泌素的G细胞或产生5-羟色胺的EC细胞组成。
（胃神经内分泌肿瘤的分类依据其位置、综合征相关性、临床行为和人口统计学特征）
（不同类型的ECL细胞增生和异型增生）
（ECL细胞发病机制示意图）
TypeI
这些病变与胃中的大部分gNETs相对应（70%-80%），通常为胃体内多发小结节/息肉，局限于黏膜和黏膜下层。这些病变通常与慢性自身免疫性萎缩性胃炎有关。抗壁细胞或抗内源性因子抗体的存在导致壁细胞的破坏，降低盐酸水平，从而消除G细胞产生胃泌素的负反馈抑制，导致高胃泌素血症，过多的激素产生导致多发性小病变的出现，这些小病变通常是惰性的，并可能消退。淋巴结转移是非常罕见的，只有当肿瘤很大（大于2厘米）并浸润固有肌层时才会发生。这些特征使肿瘤具有侵袭性，然而，它们的整体预后良好。它们在临床上与恶性或巨幼细胞性贫血有关，因为机体由于内因子的减少而无法吸收维生素B12。上消化道内镜检查的结果是胃窦黏膜呈淡黄色，血管透见性好，与正常区域光滑红斑样的黏膜形成对比。神经内分泌肿瘤体积小（小于1-2cm），通常表现为多发息肉。
组织学检查显示胃黏膜萎缩，偶尔可见肠化、假幽门腺或胰腺腺泡化生，结节由神经内分泌细胞片状或巢状组成。当这些结节最大直径小于5mm时，应称为神经内分泌微腺瘤，而非神经内分泌肿瘤。这些肿瘤通常无核分裂活性，Ki67增殖指数低于3%，与分化良好的1级神经内分泌瘤（G1）一致。
（I型ECL细胞NETs发生于慢性萎缩性胃炎，在大多数病例中，局限于黏膜或黏膜下层（A）。肿瘤由生长在小梁结构中的分化良好的细胞组成（B）CgA强阳性（C）、生长抑素受体亚型2A（D）和VMAT2（E）。）
TypeII
这些病变占gNETS的7%，它们通常是小的，多发性肿瘤，具有双峰年龄分布，多见于有多发性内分泌瘤1型（MEN1），Zollinger-Ellison综合征的青壮年和老年人。MEN1是一个存在于11q13位点的肿瘤抑制基因，其转录产物为Menin蛋白。MEN1的1个等位基因突变导致双等位基因失活，加上剩余野生型等位基因的丢失，在约90%的这种类型gNETs中被鉴定出来。上消化道内镜显示胃体或胃底及邻近正常或肥大的胃黏膜内有多个直径小于2cm的肿瘤，临床表现为胃泌素高血症和胃pH低（胃酸过多）。在静脉注射促泌素后，可以进行一系列血清胃泌素水平的测量，结果显示胃泌素瘤患者胃泌素水平升高，而健康人胃泌素水平下降。组织病理学检查显示胃黏膜壁细胞增多，由于不受抑制的胃泌素刺激，神经内分泌肿瘤巢结节的核分裂活性几乎可忽略，无坏死，典型的低Ki67增殖指数（小于3%）与分化良好的神经内分泌瘤G1一致，Ki67增殖指数介于3%至20%时很少出现G2。与I型肿瘤相比，转移率为10%-30%。神经内分泌微腺瘤病是MEN1的共同特征。肿瘤大于2cm，侵犯固有肌层并出现血管侵犯，更容易转移。
（II型ECL细胞NETs发生在增生性的泌酸腺黏膜（A），显示各种类型的增生性/异型性ECL细胞增殖，使用CgA抗体易于检测（B），肿瘤由分化良好的细胞组成，它们生长在局限于黏膜-黏膜下层的小梁结构中（C））
TypeIII
这些病变是散发性肿瘤，是第二常见的gNET。它们发生在没有ECL细胞增生的情况下，且与高胃泌素血症、慢性萎缩性胃炎、MEN1或Zollinger-Ellison综合征无关。上消化道内镜检查显示单个大于2厘米的孤立病变，可以位于胃的任何部位。组织病理学检查显示肿瘤细胞呈索状、巢状。许多病例表现为中度细胞异型性，表现为丰富的两亲性细胞质，核增大，染色质开放，核仁明显，可以发现单个细胞凋亡或广泛坏死，Ki67增殖指数超过3%，因此，当Ki67指数超过20%阈值时，这些肿瘤为G2或在少数情况下为G3。转移是常见的，并与较大的体积，血管侵犯，和侵犯固有肌层有关。
（III型ECL细胞NETs出现在正常的泌酸黏膜（A和B）。显微镜下，肿瘤类似于I型或II型NETs，由单一形态的细胞组成，细胞核规则地生长在小梁/脑回状结构中（C），而另一些则表现为大而无序的小梁，由较大的细胞组成，细胞核呈中度异型，染色质和有丝分裂分布不规律（D）。）
TypeIV
新近描述的肿瘤类型，与高胃泌素血症和与MEN1-ZES无关的壁细胞肥大有关。肿瘤多发，肿瘤周围黏膜可见增生性泌酸腺体和不同类型的ECL细胞增生。肿瘤的形态学特征与I型和II型NETs重叠。可有淋巴结转移。在自身免疫性胃炎和胃泌素瘤均不存在的情况下，高胃泌素血症的机制似乎与质子泵缺陷/缺乏导致的壁细胞酸分泌缺陷有关。
胃窦NETs
胃窦NETs是一种罕见肿瘤，占分化良好胃NETs的7.3%。他们是散发的，但与MEN1-ZES相关的罕见病例也有报道。它们通常无临床症状，体积小，通常局限于黏膜或黏膜下层。它们经常表达胃泌素，但血清素和生长抑素也可以表达。虽然已发表的病例中有18%有恶性肿瘤的迹象，包括肌层浸润或淋巴结转移，但没有观察到任何与肿瘤相关的死亡，这表明这些肿瘤以惰性方式存在。
（胃窦NETs临床上通常无症状，体积小，通常局限于粘膜或粘膜下层。它们可以由产生胃泌素的G细胞（A和D）、产生生长抑素的D细胞（B和E）或产生5-羟色胺的EC细胞（C和F）组成。（D）胃泌素在G细胞NET中的表达；（E）D细胞肿瘤中嗜铬粒蛋白A阴性；（F）5-羟色胺在EC细胞NET中的表达。）
免疫组化
胃肠道NETs的内分泌细胞用神经内分泌标记物进行标记，包括CD56/NCAM1、leu7/B3GAT1、蛋白基因产物9.5（PGP9.5）、神经元特异性烯醇酶、突触素和嗜铬粒蛋白A。在以上神经内分泌标志物中，通常认为突触素是最敏感的，而嗜铬粒蛋白A是最特异性的。因此，在大多数实践中，这两个标记物被用来确定神经内分泌分化。按照WHO神经内分泌肿瘤分类（年和最近的年）的建议，使用Ki67增殖指数对NETs进行分级，标记指数应在增殖最“热点”区域的-个细胞中进行测量。根据WHO年的最新推荐，指数小于3%的为G1肿瘤，指数在3%至20%之间的为G2肿瘤，Ki67增殖指数高于20%的为G3肿瘤。核分裂计数也用于这些肿瘤的分级，1级肿瘤少于2/10HPF,2级肿瘤有2-20/10HPF,3级肿瘤有超过20/10HPF。Ki67增殖指数与有丝分裂计数不一致的病例占三分之一；在这种情况下，应该选择更高级别的。这两个特征结合起来反映这些肿瘤的临床行为和预后。
预后及预测因素
gNETs患者的预后是高度可变的。根据WHO，不同级别的肿瘤预后明显不同。与良好预后相关的组织学特征包括：(a)黏膜-黏膜下层内的生长；(b)无血管侵犯；(c)病灶大小小于1cm；(d)临床评价无内分泌综合征；(e)有丝分裂活性低。I型病变中与肿瘤相关的死亡仅在特殊情况下观察到，而每10名患者中就有1人死于II型病变。另一方面，III型病变的死亡率为27%，平均生存期为28个月。
分期和治疗
对于大于2cm的I型和II型病变，以及所有III型病变，建议进行CT扫描。腹部磁共振成像、奥曲肽成像和PET-CT的应用仅限于特定病例。检查亦可参照版NCCN指南相关推荐。
根据AJCC（第8版），淋巴结转移（N1）约占I型的5%，II型的30%，III型的71%，而远端（肝）转移（M1）分别占I型的2.5%，II型的10%，III型的69%。因此，I型和II型的ECL细胞NETs大部分被认为是I期，即T1N0M0期，只有少数被认为是IIa期或T2N0M0期。另一方面，大多数III型病变符合IIa、IIb（T3N0M0）、IIIa（T4N0M0）、IIIb（T1N1M0）或甚至IV（任意T、任意N、M0）期。
gNETs的治疗是一个多方面的方法，取决于临床类型、疾病程度、病变的分化程度和存在或不存在不良预后指标。I型病变大多比较小，分化良好，预后良好，EMR治疗。还建议补充维生素B12。I型gNETs的手术治疗仅适用于内镜切除不可行或预后指标较差的情况。对于这些病变，如何选择最佳的手术（如开腹切除术、次全切除术或全胃切除术）也存在争议。胃窦切除术被建议用来切除产生胃泌素的G细胞；然而，不恰当的切除这些G细胞或由于ECL细胞已经变得自主，手术可能会失败。因此建议进行胃次全切除术以充分切除G细胞，而对于胃底有器质性病变的患者则进行全胃切除术。I型gNETs的临床管理虽然可行，但很难成为长期管理的有效选择。一些作者尝试使用生长抑素类似物（奥曲肽）；然而，在停止治疗后，随访的血清胃泌素水平升高，肿瘤进展。II型病变的治疗通常是对胃泌素瘤进行定位和切除。III型病变的治疗更为积极，治疗方法包括但不限于胃大部切除术或全胃切除术（取决于部位）并行淋巴结清扫术。如果肝脏转移性疾病存在于可切除的部位，则可通过切除来治疗，否则进行动脉栓塞或放射消融。对于伴有肝外转移或复发的III型病变，可以使用全身细胞毒药物化疗或分子靶向药物。
结论
由于上消化道内镜检查的增加和内镜技术的改进，gNETs是一组确诊率上升的肿瘤。这些病变虽然来自同一组细胞，但病因不同，因此在疾病的自然进展也不同。识别gNETs的类型是临床和病理相关的共同努力，这些病变的正确分级和分期是至关重要的，因为它影响患者的管理和预后。
附：中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（年版）
胃神经内分泌肿瘤分为四型：1、2型G-NENs是由高胃泌素血症引起的肠嗜铬细胞样细胞瘤(ECLoma)。其中1型G-NENs是由（自身免疫性）萎缩性胃底炎继发胃酸缺乏引起，复发率高，临床通常是因消化不良、大细胞或缺铁性贫血经胃镜检查时发现，多数预后良好（NETG1）；常表现为胃底、胃体息肉，65%为多发，中位直径为5mm，＞1cm的肿瘤易出现转移。2型G-NENs则是由于胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃泌素血症（卓艾综合征）引起，绝大部分患者为MEN1合并并十二指肠或胰腺NENs。3型G-NENs多为散发，无胃泌素升高，可以是G1、G2或G3。4型较少见，恶性度较高（NECG3），生物学行为类似胃腺癌，治疗原则也参照胃癌。
胃神经内分泌肿瘤不同分类的比较
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