作者：陈超杰，张文生
作者单位：（1.中药资源保护与利用北京市重点实验室，北京；2.北京师范大学资源学院中药资源与资源药物研究所，北京）
目的综述三七在治疗阿尔茨海默氏病（Alzheimersdisease,AD）方面的研究进展。方法查阅国内外的相关文献资料，并对其进行分析、归纳和总结。结果三七具有改善记忆力和认知功能、抑制β淀粉样蛋白损伤、抗氧化及脑保护作用。结论三七可用于阿尔茨海默氏病的治疗。
阿尔茨海默氏病；三七；三七总皂苷
ResearchProgressontheTreatmenttoAlzheimersDiseasewithPanaxNotoginseng
CHENChaojie，ZHANGWensheng (1.BeijingAreaMajorLaboratoryofProtectionandUtilizationofTraditionalChineseMedicine,Beijing,China;2.InstituteofNaturalMedicineandChineseMedicinalResources,CollegeofResourceScienceTechnology,BNU,Beijing,China)
Abstract：Alzheimersdisease(AD)isonekindofneurodegenerationdisorders,whichisamaincausetothedementia.Panaxnotoginseng,onetraditionalChinesemedicine,whichisabletoactivatebloodtransformingstasisandenrichblood,hasbeenprovedtobeeffectiveinADtreatmentinclinicandatlaboratory.Inthisarticle,wesummarizedrecentalienandnativepapersandreviewedthemechanismsofParaxnotoginsenginADtreatmentincludingimprovingabilityofmemoryandcognition,inhibitingthetoxicityofβ-amyloidpeptide,anti-oxidation,protectingthebrainandsoon.
Keywords：Alzheimersdisease;Panaxnotoginseng；Panaxnotoginsengsaponins AD多发于老年人群，其临床特征是记忆力减退，进行性的认知功能障碍和情志失常等。其病理特征主要是β-淀粉样蛋白（Amyloidβ，Aβ）构成的老年斑和由Tau蛋白异常磷酸化引起的神经原纤维缠结，以及由β-淀粉样蛋白和异常磷酸化的Tau蛋白引起的神经细胞氧化应激、炎症反应和凋亡等损伤。目前治疗AD的药物主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂，而缺乏针对治疗病理改变的药物。现代中医研究认为淤证在AD的病因病机中起着重要的作用［1］。因此，治疗淤证的活血化淤药对AD的治疗有着广阔的前景。 三七（Panaxnotoginseng）是五加科人参属的植物，以根部入药，具有活血止血的功效。三七除了符合中医活血化淤法则治疗老年痴呆病的理论外，在复方中还具有改善痴呆症状的临床疗效。三七中含有皂苷、黄酮、多糖、三七素和氨基酸等物质［2］，其中的三七总皂苷是三七的主要活性成分，在三七的根部约占12%［3］。现代药理学研究发现，三七总皂苷在血液系统、心脑血管系统、神经系统、物质代谢以及抗炎、抗肿瘤等方面均有较好活性，而且具有耐缺氧、抗衰老、提高机体免疫力等功效［4］。本文搜集了近年来三七（尤其是三七皂苷类）治疗AD的文献，发现三七具有改善记忆力和认知功能、抑制β-淀粉样肽段损伤、抗氧化作用和脑保护功能，具有治疗AD的作用。现综述如下。
1三七改善记忆和认知功能
AD在临床上最初表现的症状主要为记忆力和认知功能的减弱。一般认为记忆力和认知功能的改变主要是由于其相关的神经元突触传导功能改变及随后的神经元退行性变所引起的［5］。中枢性的胆碱能神经元释放的神经递质—乙酰胆碱被认为是与学习形成和记忆储备相关的因子之一，而乙酰胆碱能神经元主要位于Meynert基底核，在AD早期发现这种神经元会减少［6］。三七具有改善痴呆的学习和记忆功能。两个实验室分别用不同的试剂注射到大鼠脑内，造成大鼠的学习和记忆能力的缺失，服用三七皂苷类药物组的大鼠能明显改善症状。其中，钟振国等［7，8］发现三七改善记忆力的原因是减少了胆碱能神经元的损失；孙启祥等［9］则认为三七能增加大鼠脑内M受体是改善模型大鼠记忆力的机制。在体外实验中，从三七脂溶性成分中提取出来的人参醇能增加CHOm1细胞胆碱能神经M1受体的数量和提高M1的mRNA水平［10］。另有实验发现三七总皂苷还可以提高痴呆模型大鼠大脑皮质内的肾上腺素、多巴胺和五羟色胺的含量，而这些神经递质被认为与记忆和学习密切关系［11］。由此可见，三七改善学习认知和记忆能力的机制主要与调节脑内神经递质的含量或者增加脑内神经递质受体有关。
2三七抑制淀粉样肽段β的毒性作用
Aβ聚集构成患者脑内大量堆积的老年斑（senileplaque，SP）被认为是AD的重要病理特征［12］。现在医学普遍认为老年斑中的Aβ是导致AD的重要物质，其相关机制包括：Aβ的聚集会阻碍神经轴索之间的信息传导，引起与学习记忆相关的信息传递失败；由Aβ的聚集诱导的神经毒性作用会损伤神经元；Aβ的聚集会刺激神经胶质细胞，引起胶质细胞产生各种免疫炎性因子，进一步破坏神经元和信息的传导。因此，Aβ的解聚和其毒性的抑制作用成为了AD药物研发的热点。近来对三七的研究发现，三七具有抑制Aβ对神经细胞的毒性伤害作用。钟振国等［13］把含三七总皂苷的大鼠血清加至由Aβ25-35片段诱导的NG-15细胞中，细胞的存活率显著增强，用以上的AD细胞模型直接加入三七总皂苷也可达到抑制Aβ毒性的效果［14］，证明三七总皂苷能抑制Aβ的神经毒性作用。另有实验也证实了三七醇提有效组分也可抑制HEKsw细胞（瑞典双突变APPcDNA转染的人胚肾细胞株）的Aβ产生［9］。以上实验证明了三七总皂苷不但能抑制Aβ的毒性作用，还可阻止Aβ的产生。
3三七抗氧化作用
氧化应激在AD的病理发展过程中有着非常重要的作用，同时它也与衰老有着密切的关系［15］。有人认为在Aβ的诱导下，神经元内引发自由基增多，导致细胞膜的脂质和胞内蛋白的氧化失活，引起神经元的各种损伤变化［16］。临床上，AD患者服用抗氧化剂（如维生素C或者维生素B12）能明显改善AD的症状。已有报道证明三七具有抗氧化作用［17］。董而博等［18］的实验表明，三七能显著提高大鼠脑组织和血液中的SOD活性，减少大鼠脑组织和血液脂质过氧化物(LPO)量，并认为三七的这种抗LPO作用可能与抗衰老有密切联系。而三七总皂苷能提高老年性痴呆模型大鼠血清中的超氧化物岐化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH），这些抗氧化剂的增多反映了三七总皂苷具有保护模型大鼠免受自由基氧化破坏的作用［7］。三七通过抑制脑内氧化反应，减少神经细胞的损伤，防止脑的老化和AD的进一步发展。
4三七的脑保护作用
尽管中风病导致神经退行性疾病的机理有待进一步的研究，但已经有人提出脑血管功能失调是AD发病的一个病理特征［19］，而中风的发生与脑血管的病变密不可分。在临床，中风病与AD有着密切的关系，60%～90％的AD死亡患者尸解后显示脑血管病理变化，而AD和中风并存患者明显高于比单独发作者。另外，在AD的流行病学调查中发现，血管疾病与AD的发病有着密切的关系，其中的高血压、高血脂和动脉粥样硬化是AD发病的危险因子［20］。因此，阻断中风病程的发展、防止脑组织和脑血管的损伤也许对AD的预防和治疗有着重要的作用。三七具有保护脑血管的作用，在脑中风的治疗上疗效显著。王晶等［21］证实三七具有降脂功效，且三七能抑制血管平滑肌细胞的增殖。还有实验发现三七总皂苷通过抗氧化作用能显著抑制实验动物的动脉粥样硬化发生和主动脉内膜斑块形成［22］。同时，有人证实了三七总皂苷能够减轻脑缺血中风模型动物的损伤，综合其机理包括：通过抑制了基质金属蛋白酶（MMP-9）的表达减轻血脑屏障的破坏［23］；提高缺血早期脑组织中一氧化氮合酶（NOS）的表达丰度，增加由NOS催化产生的能保护神经元的一氧化氮（NO）［24］；上调抗休克蛋白70（HSP70）和下调转铁蛋白减轻脑缺血再灌注引起的损伤性神经症状及海马CAI区神经元损伤的程度［25］；抗兴奋性毒性和缺氧性损伤的作用保护缺氧复氧后的大鼠大脑皮质神经元［26］。体外实验表明，三七总皂苷对缺血再灌注损伤后海马神经元的凋亡过程具有抑制作用，这种作用可能与其能降低细胞内Ca2+浓度有关［27］。在临床研究中，三七总皂苷显著上调病人血中血管内皮生长因子浓度，推测可能通过抑制Ca2+超载，增加侧枝循环从而增加缺血部位的血流供应和提高脑的缺血耐受力等功能相关［28］。在脑出血的相关报道中，三七总皂苷通过抑制caspase-3mRNA的转录及其蛋白的裂解活化，减少细胞凋亡，促进大鼠脑出血后前脑内神经元的存活及损伤修复，并对GluR2阳性表达有增强作用，从而发挥对受损神经元的保护作用［29］。因此，三七通过维护脑血管和脑组织的功能，可以防止AD的发生和发展。
5结语
现代医学虽然对AD的分子机理已有深入的探讨，但是随着分子机理的进一步研究，AD的病理变化愈是复杂多样，至今仍未有能全面合理地揭示AD发病机制的学说。正是由于以上情况致使AD在治疗上仍然缺乏有效药物。现在许多学者趋向于认为AD是一种多因素引发的疾病，他们认为除了经典病理产物Aβ的聚集和异常磷酸化的Tau蛋白有可能是发病的起因或者重要转折点外，仍需考虑到遗传、脑血管、衰老和各种环境因素对AD的诱导和影响［16］。所以在治疗AD的策略上只是针对单纯的症状改善或某个病变靶点是难以使该病治愈的。现被美国FDA批准在临床使用的AD药物主要是胆碱酯酶抑制剂，尽管它们具有改善AD患者学习记忆能力的功效，但其副作用明显，治疗范围狭窄，反映出西药在治疗AD上的缺陷。由于现代医药学在痴呆的治疗上处于尴尬的局面，而中药正成为国内外研究热点，许多研究者开始把目光投向了治疗AD的中药上来［30］。通过文献整理，我们发现三七在治疗AD上具有多层次、多角度和多靶点的特点，符合现代医学对AD的认识。因此，开发三七治疗AD有着巨大的潜力。 对于在三七中含量高和易于获得的三七皂苷，以其药效显著的特点，很自然地成为了AD研究中的重点。然而三七总皂苷中含有与人参相同的成分，如人参皂苷Rg1，Rb1，Re等，也有三七独有的三七皂苷R1等单体，对于三七皂苷中哪种成分对AD起治疗作用，将有待于我们进一步的研究。同时，除了皂苷外，三七的其他成分（如具有增强免疫力的三七多糖、止血作用的三七素和提高血流量的三七黄酮等）都有可能成为治疗AD的潜在药物。在另一方面，三七与其他中药的配伍也是其治疗AD的另一个发展方向。尽管中药配伍的机理还需进一步的摸索，可是据临床报道中药配伍具有良好的疗效，而且多种中药的合理配伍符合病因病理复杂的AD的治疗需要。因此，我们在研究三七时，除了 ［1］叶佳文.老年性痴呆的中医证治［J］.甘肃中医，，16（3）：45. ［2］鲍建才，刘刚，丛登立，等．三七的化学成分研究进展［J］.中药材，，28（2）：. ［3］马珂，汤金土．三七皂甙的实验研究进展［J］．浙江中西医结合杂志，，12（3）：. ［4］甘雨，徐惠波，孙晓波.三七总皂苷的药理作用研究进展［J］．，18（5）：. ［5］彭丹涛，许贤豪．老年性痴呆治疗展望［J］．中国神经免疫学和神经病学杂志，，12(4)：. ［6］MorrisonJH，HofPR．Lifeanddeathofneuronsintheagingbrain［J］．Science，，：. ［7］钟振国，屈泽强，鲍运平，等．三七总皂苷对老年性痴呆大鼠空间探索学习记忆力的影响［J］.北京中医药大学学报，，1：34. ［8］钟振国，屈泽强，王乃平，等．三七总皂苷对Alzheimers病大鼠模型大脑胆碱能神经病理损害的保护作用［J］．中药材，，28（2）：. ［9］孙启祥，陆阳，胡雅儿，等．三七有效成分对SD大鼠拟痴呆模型的影响［J］．中国临床康复，，8（28）：. ［10］WangH,WuXJ,CuiYY,etal．Up-regulationofM1muscarinicreceptorsexpressedinCHOm1cellsbypanaxynolviacAMPpathway［J］．NeurosciL，,:. ［11］郭长杰，伍杰雄，李若馨．三七总皂苷对痴呆模型大鼠大脑皮质内神经递质含量的影响［J］．中国临床药学杂志，，13（3）：. ［12］BlennowK,DeLM,ZetterbergH．Alzheimersdisease［J］．Lancet，，(): ［13］钟振国，卢忠朋，王乃平．三七总皂甙对老年性痴呆细胞模型影响的研究［J］．中华临床医药，，5（23）：1. ［14］卢忠朋，王乃平，钟振国．三七总皂甙对淀粉样β25～35肽诱导的NG-15细胞老年性痴呆模型的保护作用［J］．中国临床康复，，8（34）：. ［15］ButterfieldDA,PerluigiM,SultanaR．OxidativestressinAlzheimersdiseasebrain:Newinsightsfromredoxproteomics［J］．EurJPharm，,（1）：39. ［16］ButterfieldDA,LauderbackCM．LipidperoxidationandproteinoxidationinAlzheimersdiseasebrain:potentialcausesandconsequencesinvolvingamyloidbeta-peptide-associatedfreeradicaloxidativestress［J］．FreeRadB，,32(11):. ［17］张天锡．抗氧化与抗衰老［J］．中华老年多器官疾病杂志，，3（4）：. ［18］董而博，冯兰飞．三七对大鼠LPO及SOD的影响［J］．中草药，，21（4）：26. ［19］IadecolaC．NeurovascularregulationinthenormalbrainandinAlzheimersdisease［J］．NatNeurosc，,2:. ［20］FerriCP,PrinceM,BrayneC,etal．Globalprevalenceofdementia:aDelphiconsensusstudy［J］．Lancet，，:. ［21］王晶，胡晋红．三七对高脂血清刺激的大鼠血管平滑肌细胞增殖的抑制作用［J］．中国中药杂志，,31（7）：. ［22］饶曼人．三七提取物对大鼠脑缺血模型的影响［J］．中药药理与临床，，20（2）：17. ［23］王文安，周永炜，程洁,等．三七皂甙对局灶性脑缺血再灌注后MMP-9表达的影响［J］．上海第二医科大学学报，，24（9）：. ［24］邹玉安，魏阿平．三七皂苷对大鼠缺血脑组织一氧化氮合酶表达的影响—免疫细胞化学与图像分析系统在免疫药理学研究中的应用［J］．脑与神经疾病杂志，，8（4）：. ［25］姚小皓，李学军．三七中人参醇苷脑缺血的保护作用及其机制［J］．中国中药杂志，，27（5）：. ［26］马丽焱，梁发权．三七总皂苷对原代培养大鼠皮层神经细胞的保护作用［J］．中国药学杂志，，33（3）：. ［27］朱陵群，范吉平，黄启福，等．三七总皂苷抗缺氧缺糖再给氧诱导大鼠海马神经细胞凋亡的研究［J］．中国中药杂志，，28（1）：52. ［28］艾文兵，王煜，陶胜忠，等．三七总皂苷治疗急性重型颅脑损伤的临床研究［J］．中国急救医学，，24（2）：. ［29］司楚银，李巾伟，朱培纯，等．三七总皂甙对脑出血大鼠前脑兴奋性氨基酸受体GluR2表达的作用［J］．解剖学杂志，，28（5）：. ［30］AnekondaTS,ReddyPH．CanherbsprovideanewgenerationofdrugsfortreatingAlzheimersdisease［J］．BrainResR，,50:.
赞赏