独一无二的会诊第4季成功落下帷幕，第5季盛大开启，医院MDT团队领衔主持，第5季第1期：6月5日中国医院，第5季第2期：6月13日医院，多位淋巴瘤领域权威专家一同在线与您共同探讨弥漫大B淋巴瘤、套细胞淋巴瘤疑难病例多维度诊疗方案。分级诊疗，远程会诊，多学科，更精准，敬请期待！
第四季第1期会诊精彩回顾
本期独一无二的会诊医院赵维莅教授、医院李菲教授作为共同主席，由医院陈彤教授介绍新药时代下的CLL一线治疗，由医院周玉兰教授、医院沈佳坤教授进行病例分享，医院汤爱平教授、医院谢彦晖教授、医院刘立根教授、医院李午平教授、医院王子峰医院易红梅教授共同进行探讨。现将课程精彩内容整理如下，供广大医生朋友交流学习。
新药时代下的CLL一线治疗
1.CLL治疗进入无化疗时代
CLL的治疗经历了几个发展阶段，在九十年代时候，针对CLL患者用核苷类似物非常普遍，后来用FCR方案使用也比较多，直到到现在标准的一线治疗方案在各大中心慢慢推广开来。今天主要讨论一下伊布替尼在慢淋中的应用。
目前年NCCN指南推荐对于慢淋患者，治疗起始前的评估检测项目包括17p-,TP53突变，IGHV突变状态等。根据评估结果来决定是否需要干预。伊布替尼治疗最初用于高危患者，但根据年第四版NCCN指南，伊布替尼对于高危和低危患者都是一类推荐。在年ASH上CLL的一线治疗推荐可以看到，对于小于65岁的病人以及65岁以上fit和unfit的病人，都是推荐伊布替尼比较早期使用。
2.CLL的一线治疗策略
PCYC-/研究7年随访结果发现，伊布替尼单药一线治疗已证实可以为CLL患者带来长期生存获益。该研究是一个开放标记、非随机的多中心1b/2期临床研究，入组患者包括初治和复发难治类型。在初治ORR有87%，在复发难治患者中ORR也有89%，一线治疗组PFS和OS均未达到，6年PFS率为88%，6年OS率为88%。所以疗效时非常可观的。对于安全性，最常见的AE是腹泻、硬膜下血肿和败血症。最常见3级的AE是高血压和肺炎，复发难治组中3级以上AE的房颤和感染更为常见。随着治疗时间延长，这些并发症的发生率都会下降。
另外RESONATE-2研究是一项全球、多中心、开放标签随机对照III期研究，一组用伊布替尼单药，一组用苯丁酸氮芥，5年随访结果发现伊布替尼显著延长PFS（未达到vs.15个月）而且发现伊布替尼可以克服del(11q)和IGHV无突变患者的高危因素。随访5.5年，仍有58%的患者持续接受单药伊布替尼治疗。伊布替尼常见AE发生率在治疗超过1年后呈现出不断降低的趋势。
早期使用伊布替尼的生存获益更显著，高危患者尤其是这样。缓解率随着时间推移而增加，其中以一线治疗的患者增加最为显著。因此无论是高危还是低危，都要首先考虑使用伊布替尼，越早使用越好。
3.未来方向
未来需要探究的问题就是没有治疗指征的高危患者是否需要早期干预？并且如果单药不能控制，要如何联合药物进行治疗？
CLL12研究对患者进行分层，中高危患者进行随机化的分组，一组用伊布替尼一组用安慰剂，结果伊布替尼较安慰剂组显著延长了PFS。患者的TTNT也明显优于安慰剂组。另一项伊布替尼联合Venetoclax方案一线治疗高危/老年CLL，发现可以取得更高更深的缓解，且也是不受del(17p)、del(11q)、IGHV无突变、TP53突变等遗传学因素的影响。更深的缓解体现在能够使患者达到外周血和骨髓uMRD这样的治疗深度。ASH更新数据表明，通过长期随访显示，IR方案的PFS仍优于FCR方案。另外，伊布替尼联合利妥昔单抗、联合二代CD20单抗都有比较好的研究结果，能够显著改善患者的生存。伊布替尼对于TP53突变、IGHV无突变等高危患者肯定是首选，对于其他达到治疗指征的患者也推荐伊布替尼首选。
总结：随着BTK抑制剂等新型靶向药物出现，CLL一线治疗已经全面进入无化疗时代，伊布替尼目前仍然是CLL的标准治疗，长期随访数据已经证实了其有效性和安全性。
病MDT会诊病例研讨-1
56岁女性，年3月入院，主诉慢性粒细胞白血病3年余。患者诊治经历三个阶段，第一个阶段年7月发现颈部淋巴结肿大，医院诊断为慢性淋巴细胞白血病，予定期观察。第二阶段，年12月白细胞进行性升高、淋巴结肿大进行性家中，FC方案化疗共6疗程，治疗后期反复出现肺部感染，一直给予内科对症治疗。疗效达到PR。第三阶段，患者从年开始间断口服苯丁酸氮芥+激素药物治疗。到年8月患者出现发热、咳嗽，当时骨髓检查以成熟淋巴细胞为主，比例高达97%，考虑CLL-NR，免疫分型符合CLL，染色体核型正常，FISH检查D2S25位点信号缺失，阳性率88%，TP53检测到一个EXON4错义突变。肺部CR显示纵隔和双侧腋窝多发淋巴结肿大、脾肿大。年3月反复发热、口唇破溃出血，查血常规白细胞极度增高，入院诊治。
入院检查发现白细胞数达.4*/L，血红蛋白79g/L,淋巴细胞比例97.6%；诊断复发性慢性淋巴细胞白血病。Binet分期为C期，Rai分期为IV期，CLL-IPI积分3分，中危组。ECOG评分2分。
经评估该患者达到治疗指征，家属拒绝化疗，最终使用了伊布替尼进行治疗，白细胞逐步下降，血小板逐步上升，全身淋巴结所辖，B症状改善，疗效达到PR。过程中患者发生过关节痛，年12月并发肝脓肿，经外科手术引流后改善，年5月继发肠炎，近期将伊布替尼停药。
总的来说，伊布替尼对该患者产生了较好的疗效，而该患者反复发生感染，是否还是应该强烈建议患者使用伊布替尼持续治疗下去？
病MDT会诊病例研讨-2
32岁女性，年5月外院确诊CLL，予6疗程FC方案化疗，疗效达PR，未规律复诊，年10月出现头晕、乏力、疲倦，发热。查体重度贫血貌，全身皮肤无淤斑，全身多处淋巴结肿大，最大为5*4cm，脾脏肿大，肋下5cm。血常规：WBC*/ml,Hb29g/L,PLT90*/ml,ALC.3*/ml;LDHU/L,β微球蛋白高，溶血试验（-）颈胸全腹CT发现双侧颈部、锁骨上、锁骨下、网膜、腹膜后及腹股沟多发肿大淋巴结；进一步完善骨髓相关的检查，形态学是非常典型的成熟淋巴细胞为主，免疫分型90%CD5+CD0-成熟B淋巴细胞，主要表达CD5、CD19、CD23等等，部分表达slgM，不表达CD10/CD22/FMC7,CLL积分4分。活检也是考虑是慢性淋巴细胞增殖性疾病。明确诊断复发性慢性淋巴细胞白血病。Binet分期C期，Rai分期为IV期。
FISH检测发现del(11q)阳性，IGHV突变阴性，del17p(-)。患者CLL-IPI积分为5分，为高危组。
符合治疗指征，予以伊布替尼联合美罗华6周期，第一周期同时给予成份输血和水化碱化。第一个周期结束之后，患者白细胞就明显有下降。在六疗程结束之后，贫血和B症状完全缓解，血常规也基本恢复到正常，淋巴结大小缩小大约50%，达到疗效PR。患者治疗过程中存在关节疼痛不适，程度可以耐受。
伊布替尼联合美罗华用于复发性具有高危遗传因素的慢性淋巴细胞白血病非常有效而且安全，但是一些研究表明，无论是伊布替尼单药还是伊布替尼联合美罗华，其PFS虽然优于传统免疫化疗方案，其CR率明确低于传统的免疫化疗方案。而免疫化疗方案的骨髓抑制比较强烈，会导致很多患者不能够完成治疗。因此目前有研究致力于提升伊布替尼的CR率，用伊布替尼联合BCL2抑制剂或者二代CD20单抗。我们中心目前在探索用传统化疗联合伊布替尼。
因此患者在六个疗程伊布替尼治疗之后，开始了一疗程R-FC与三疗程伊布替尼交替治疗的治疗尝试。年4月患者再次评估，疗效评价达到CR，没有不适症状，化疗期间曾出现3度骨髓抑制，但均可控。
总的来说，伊布替尼用于复发性具有高危遗传因素的CLL有效且安全，但CR率低，用RFC，伊布替尼的交替免疫化疗能够提高CLLCR率，且安全易耐受。
专家会诊团讨论：
刘立根教授：
尽管慢性淋巴白血病在中国的发病率略低，但随着人口的老龄化，以及目前诊断能力的提高，慢淋的病越来越多见。第一个患者相对年轻，应该足量使用伊布替尼。我们中心曾经诊治过一个伴有副瘤综合征的年轻慢淋病人，只有36岁，通过相当多的检查排除了套细胞淋巴瘤，比如淋巴瘤活检、CD等，对于这种病人诊断时要警惕，要通过检测CD，cyclinD1，SOX11把套细胞淋巴瘤的患者筛选出来。
第二个病例提示不轻易放弃R-FC，这是值得学习的。医院前不久诊治的一个病例在使用伊布替尼后，白细胞居高不下，而加用利妥昔单抗之后明显得到改善。所以尽管现在靶向药物很多，但一些经典的化疗药物的有效性其实也经过了相当长时间的检验。
谢彦晖教授：
的确，一些传统的有效的化疗药并不应该被轻易放弃。第一个病人起始的FC方案用了6个疗程，没有取得效果可能是由于该患者有RB1的缺失。后期选用新药取得了良好疗效，但是出现了比较重的感染，建议可先停药，把感染治疗好。
第二个病例不存在TP53突变或RB1突变，但有del11q阳性，也属于高危。对于高危病人，更应该选用BTK抑制剂，FC方案效果并不好。当然有时有些化疗药也可用，比如说没有TP53突变的小于60岁的年轻患者，用FC方案其实能取得非常好的效果。对于TP53有突变的患者，某些化疗药比如苯达莫司汀也还是可以选择。所以尽管现在可以进入无化疗的时代，但是一定考虑到这些信号抑制剂需要长期使用，可能会带来一些副反应。
汤爱平教授：
有患者在开始治疗的时候血小板非常低，只有个位数，在用伊布替尼的过程中部分患者出现了出血的情况。所以对于血小板数值的高低，伊布替尼的选择是否有什么样的选择原则？另外，伊布替尼对于初治或复发慢淋患者，可以单药应用，也可以联合美罗华治疗，除了有TP53突变的患者我们不用美罗华以外，其它病人如何选择？曾经有患者在用药期间没有出血倾向，但是治疗过程中突然出现了咯血窒息死亡，所以对于使用伊布替尼合并严重出血的患者来说，是否有什么预测因素可以预防？
赵维莅教授：
伊布替尼的效果很好，但是使用起来难免遇到一些实际的问题，这是一个不断认识的过程。比如说血小板低的问题，不论是伊布替尼引起的，还是原发病引起的，最重要的就是一定要输血小板。同时要注意患者是否有其他出凝血的异常，从而导致了血小板低，如果如此，用伊布替尼就有风险。因此，一方面要及时输注血小板，另一方面要排除其他出凝血异常。用激素可以缓解患者的症状，同时不影响伊布替尼的疗效。伊布替尼的出血一般都是小的淤血、淤斑，除非是有严重的外伤，否则不会有大量的出血。
关于联合治疗，对于慢淋的病人来说，联合治疗没有显示出特别的优势，而且可能会造成比较大的经济压力，建议使用单药即可。副作用可控，疗效也不受影响。用伊布替尼时，临床医生需要注意两方面问题，一方面是心脏问题，一方面是出血问题。伊布替尼有一定的类阿司匹林的作用，严格上如果没有特别的血栓形成倾向，最好不要用阿司匹林。
李午平教授：
我们中心曾经有病人血小板低的时候使用伊布替尼，几天即出现消化道大出血。因此之后使用伊布替尼会比较谨慎出血问题。目前随着老年的社会到来，很多病人并发有心血管疾病，装了支架的或是有血栓病史的病人在服用阿司匹林或者其它抗血小板药物，阿司匹林容易停药，而对于一些正在服用华法令或者利伐沙班的患者，应该如何管理？
另外，第二个病例FC和BTK抑制剂，BTK抑制剂治疗三个疗程后、开始FC的时候，BTK抑制剂是否要停掉，从说明书上来看，BTK抑制剂一旦停药一个礼拜以上，就需要重新开始疗程，这个问题怎么解释？
赵维莅教授：
在抗凝药物的使用当中，如果患者并没有特殊的情况，既往不常规使用抗凝药物，使用伊布替尼，有时候反而可以改善心脏的情况。曾有患者有轻微心绞痛，不常规使用阿斯匹林，在服用伊布替尼之后心脏的情况反而得到了改善。但是对于常规使用阿司匹林药物的情况应该另当别论，放了支架的病人不能随便停药。患者如果同时血小板低，凝血功能差，同时又有出血的诱因，就会比较危险。所以，不要让患者暴露在所有的危险因素上，应该从综合的情况综合考虑，如果实在需要，可以从小剂量一点点加用抗凝药物，同时排除任何出血风险如溃疡等。这样才能最大限度减少出血事件的发生，保护患者的安全。
李菲教授：
第二个病人在使用R-FC方案的时候，伊布替尼是完全停用的。虽然严格来讲伊布替尼不能停药，可能在4～6周会出现病情的反跳，但是其实国内国外的专家都还在探索伊布提尼能不能停药。在现实医疗过程中，很多病人使用伊布替尼以后出现血液学的不良反应，甚至是长期处于白细胞减低状况，患者擅自停药，而我们发现其实有相当一部分的病人在停药以后，病情也没有出现反跳。因此伊布替尼究竟能不能停药、何时停药，是否可以根据患者的MRD情况尝试停药，或随访一定时长后尝试停药，这都是需要探索的问题。
该患者在采用串接这个FCR方案的时候，是基于使用了6个疗程的伊布提尼+美罗华的联合治疗之后，患者持续处于PR，淋巴细胞比例维持在70～80%，骨髓的MRD维持在40%。为了达到更好的疗效，建议他在伊布替尼使用的过程中串接了R-FC方案。结果的确达到CR，目前该患者在用伊布替尼单药进行维持治疗。
王子峰教授：
两病例均为慢淋复发的病例，实际上中国的慢淋患者很多都经历过从没有合适药物、发生疾病的进展、到受益于有新药物的出现这一过程。如今初发的慢淋病人，可能直接使用伊布替尼或更好的药物，就不会经历复发了。因此，新的BTK抑制剂在上市以后，的确取得了很好的疗效，给广大患者带来了福音。
医院最近接诊的一位患者，在疫情期医院，使用伊布替尼之后疗效显著，但是出院以后患者因胆碱脂瘤进行手术，并没有告知血液科。后来与该专科医生讨论，发现该患者虽然所有的凝血的指标都是正常的，但手术中止血比较困难。查阅伊布替尼说明书发现计划接受手术的病人最好要停药三天，可以减少出血。这提示伊布替尼引起的出血可能有时并不能在指标中反映出来。
如果患者白细胞特别高，达到20万30万，使用了伊布替尼以后，可能会有淋巴细胞的增高，应该直接用伊布替尼还是先进行基线处理，如先用美罗华减少肿瘤负荷会更好呢？
赵维莅教授：
其实慢淋导致肾功能损害的概率非常低。慢淋不像Burkitt淋巴瘤或者急淋等疾病，肿瘤突然分解以后会导致肾功能衰竭、尿素高、电解质紊乱或者血流瘀滞，所以相对安全。但当然还是让病人多饮水，保持水化的状态。
李菲教授：
对于慢淋和慢性髓系白血病这两个疾病，虽然白细胞会很高，但是在临床上发生肿瘤溶解的几率非常低。临床密切的观察、注意水化碱化即可。正如所分享的这两个病例，患者在治疗初始时白细胞都达到了多，而使用了伊布替尼之后，淋巴细胞并没有出现先升高再下降的趋势。
易红梅主任：
对于此类复发的慢淋病人，第二次的病理活检是否有必要性？因为一小部分的病人可以向高级别侵袭性淋巴瘤的进展，那么发生进展和没有发生进展但有很多高危因素的患者的治疗方案是否有所不同？另外，我们中心曾发现一例32岁的年轻患者，其骨髓形态和免疫表型符合CLL/SLL，但有IF之间的重排。即虽然是小细胞的形态，但是细胞遗传学具有特殊性，这提示该患者可能属于一个比较特殊的亚型。
赵维莅教授：
的确在临床上有一些疑难病人，病理上诊断近慢淋，但病程又与典型慢淋不同，经历着一些转化的过程。这就要求临床医生和病理科医生密切交流，多多讨论和总结，会给双方都带来很大的收获。
李菲教授：
慢淋病人在整个疾病进展过程中，的确有可能会出现向弥漫大B淋巴细胞转化，如果患者仅仅是复发，没有证据说明患者有向侵袭性淋巴瘤转化，并不必要给病人做骨髓病理。因为慢淋是可以通过外周血流式确诊的疾病。但是一旦出现了向侵袭性转化的征象，就可以通过PET-CT看是否有SUV值特别高的淋巴结，然后再进行有针对性穿刺活检，能够帮助判断。
对于有典型慢淋形态，但存在特殊表现的患者亚型，在临床上的确值得探讨。一方面是要多和病理老师进行沟通，另一方面要对典型病例进行回顾，分析病理的特征和遗传学的特征，探究是否能够找到一些生物标记物，能够预测慢淋向侵袭性淋巴瘤转化的可能。
赵维莅教授总结
临床上有很多很特别的、疑难的、有教育意义的病例，临床医生可以把这些病例进行总结，和病理科老师和流式老师合作，做成科普手册分享诊治的经验和教训。讨论的意义应该不仅仅局限于这样的会议上，更应该把它延续下去。
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