导语：
患病后六个月的病死率高达50%，病因不明且目前无有效治疗的“风湿科治疗难题NO.1”——MDA5阳性皮肌炎，随着JAK-STAT通路的发现和JAK抑制剂的出现获得了新的破解思路。在日前举行的首届中国JAK高峰论坛上，医院的叶霜教授分享了题为“MDA5阳性皮肌炎合并间质性肺病的挑战”的报告，从机制出发探究JAK抑制剂在破解这一风湿科难题中发挥的作用。
不同皮肌炎亚型的临床表现、
诊疗及预后差异显著
皮肌炎是影响所有年龄个体的特发性炎性肌病之一1。近年来，随着皮肌炎患者血清中的自身抗体——肌炎特异性抗体（MSA）研究的深入，不同的MSA与临床症状的相关性不断被揭示。如面部红斑、披肩征和鞭笞样红斑与Mi-2抗体显著相关；Jo-1抗体与技工手显著相关，MDA-5抗体与溃疡性血管病显著强相关等2,3。
叶霜教授结合其诊疗经验提出了他对皮肌炎的框架性认识，皮肌炎三维疾病谱（图1），将皮肌炎相关三种损害以三维轴线作为代表，D轴为皮肤损害、M轴为肌肉损害、ILD轴为间质病变脏器损害。而不同的MSA组合对应着患者不同的损害（见表1），TIF-1和SAE阳性的患者皮肤损害显著，SRP或HMGCR阳性患者的肌肉损害最为突出，而Mi-2与NXP-2阳性的患者兼有皮肤损害与肌肉损害，Jo-1与Pr-7,12阳性的患者易出现特征性的皮肤损害与间质性病变。
图1皮肌炎三维疾病谱
表1皮肌炎三维疾病谱解析
突出表现
对应抗体
皮肤损害
转录中介因子-1抗体（TIF-1）
小泛素样修饰酶抗体（SAE）
肌肉损害
抗信号识别蛋白（SRP）
抗-3-羟基-3-甲基CoA还原酶（HMGCR）
脏器损害兼具皮肤损害
抗黑色素瘤分化相关基因-5抗体（MDA-5）
皮肤损害兼具肌肉损害
抗染色体重塑酶Mi-2抗体（Mi-2）
抗核基质蛋白抗体（NXP-2）
皮肤损害兼具脏器损害
Jo-1抗体
Pr-7,12抗体
而在不同的血清学亚型当中，主要表现为皮肤及脏器损害的MDA5阳性皮肌炎的治疗难度最大。MDA5阳性皮肌炎经常出现快速进展性且有时为致死性的间质性肺病（ILD），发病后6个月的死亡率高达50%。ILD是这类皮肌炎的重要特性。或许正因为如此，其死亡率比许多重症系统性风湿疾病所引发的死亡率还要高，甚至成为近十年“风湿科第一治疗难题”。
风湿科的第一治疗难题
——MDA5阳性皮肌炎
在过去20年间，MDA5阳性皮肌炎的报道多见于东亚，主要为中、日、韩三国。MDA5阳性皮肌炎的病因尚未明确，也许与基因背景、环境因素、感染等存在一定相关性。目前尚无有效治疗方式，经典的治疗措施总体效果不佳，死亡率很高。
MDA5阳性皮肌炎的临床表现主要包括典型的皮疹、严重的皮损甚至溃疡、轻度的肌肉损害以及ILD。合并症的多样性也决定了影像学表现的多样化，包括非特异性间质性肺炎（NSIP）、隐源性机化性肺炎（COP）、弥漫性肺泡损伤（DAD）、自发性纵膈气肿及气胸等。
图2MDA5阳性皮肌炎的皮损表现
图3MDA5阳性皮肌炎的皮疹表现及影像学表现
年，MDA5阳性血清学亚型尚未提出，叶霜教授团队对年至年医院住院的皮肌炎和多发性肌炎患者进行的回顾性研究提示，ILD是皮肌炎预后不良的最重要危险因子。合并ILD的患者6个月存活率仅为40.8％4（见图4A）。而不同的炎症性肌病合并ILD的临床模式并不一致，叶霜教授提及，按照目前的诊断标准，图4B中加粗的曲线即为MDA5阳性皮肌炎合并ILD，其生存率最差。而叶霜教授团队后续对此类患者进行开胸肺活检甚至尸检结果也证明了ILD是患者预后不良最重要的危险因素。
图4皮肌炎/多发性皮肌炎合并ILD的Kaplan-Meier存活曲线
MDA5阳性皮肌炎合并ILD
所面临的治疗挑战
MDA5阳性皮肌炎合并ILD的生存率差与目前的治疗局限密切相关。叶霜教授根据目前的临床数据，结合皮肌炎三维疾病谱，应对不同表现的皮肌炎，所采用的治疗方案也不同。针对皮肤损害严重的皮肌炎，常用药物羟氯喹的使用仍存在争议，因为数据提示羟氯喹有时甚至会加重皮损。针对肌肉损害严重的皮肌炎，药物选择较多，根据皮肌炎的严重程度以及内脏是否受累，选择不同剂量的糖皮质激素、免疫抑制剂以及相对特异性的生物制剂。免疫抑制剂包括风湿性疾病常用的甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺等。生物制剂如CD20单抗，针对Jo-1阳性皮肌炎、以及年轻患者的疗效较好，且循证证据水平较高。
图5皮肌炎三维疾病谱对应的药物选择
针对MDA5阳性皮肌炎合并ILD，目前有几种治疗方案：日本学者提出的三联治疗(糖皮质激素+环磷酰胺±他克莫司/环孢素A/霉酚酸酯)，生物制剂（包括TNF-α拮抗剂等）、血浆置换免疫吸附、间充质干细胞移植、肺移植、消除合并感染以及其他支持治疗。但总体而言，治疗效果有限。
叶霜团队于年发表的探究抗纤维化制剂吡非尼酮对无肌病性皮肌炎（CADM）合并快速进展性间质性肺病（RPILD）治疗效果的研究发现，与对照组相比，加用吡非尼酮治疗组CADM-RPILD患者死亡率存在降低趋势。进一步亚组分析表明，加用吡非尼酮治疗对急性间质性肺病患者（病程＜3个月）生存率没有影响5（见图6）。这一结果抗纤维化药物起效较慢，合并急性间质性肺病患者（病程＜3个月）获益甚微，仅亚急性间质性肺病患者（病程3~6个月）可获得明显改善。
图6不同亚组加用吡非尼酮对于生存率的影响不同
JAK抑制剂或可成为MDA5
阳性皮肌炎的有效治疗手段
鉴于合并急性间质性肺病的MDA5阳性皮肌炎患者的治疗困境，叶霜教授团队不断进行新的尝试，首先是生物标志物和机制相关的探索。对MDA5阳性皮肌炎患者以及作为对照的其他炎症性肌病患者的外周血体细胞的提取研究发现，MDA5阳性皮肌炎患者出现高上调的CMCR4、IL-6以及IL-12（见图7）。
图7皮肌炎相关生物标志物探索
进一步流式细胞术检测结果提示，这些细胞存在于CD4阳性的外周血循环当中。相比弥漫性结缔组织病、硬皮病合并ILD、无ILD的特发性炎症性肌病等，皮肌炎合并ILD患者体内CD4和CXCR4双阳性细胞有非常高的表达（见图8）。
图8不同炎症性疾病患者体细胞的流式细胞术检测结果
另有研究提示，SDF1（CMCR4的配体）也与炎症性肌病合并ILD存在着关联，即配体和受体组成的通路与疾病存在关联。RC曲线提示KL-6、SDF1以及CMCR4与炎症性疾病相关ILD关联度非常高，AUC曲线下面积接近0.9（见图9）。另外，入组患者肺泡灌洗液检测结果提示炎症性疾病合并ILD患者的CD4阳性和CMCR4阳性细胞的表达非常高（图10）。
图9细胞因子与炎症性疾病相关ILD的关联度
图10炎症性疾病合并ILD患者的CD4阳性和CMCR4阳性细胞的表达非常高
研究进一步表明这类细胞和患者的肺功能、肺结构变化以及HRCT评分存在着关联。更为重要的是，当人工设定一个临界值，即外周血中CMCR%，当达到临界值时，患者死亡风险可能增加6倍。这些结果提示这类细胞与患者不良预后显著相关。另有研究提示这类细胞会分泌比较高水平的IL-6和IL-21，并且可以促进肺成纤维细胞的增殖，与肺纤维化过程相关。而IL-21是JAK通路依赖的，因此叶霜教授团队便开始尝试将JAK抑制剂（原适应证为类风湿关节炎的托法替布）用于MDA5阳性皮肌炎合并ILD。
叶霜教授团队开展的单中心、开放标签临床试验，纳入了MDA5阳性的早期阶段的无肌病性皮肌炎-ILD患者[ILD病程＜3个月，肺功能受损但用力肺活量（FVC）≥50%预测值]18例，观察托法替布（原适应证为类风湿关节炎）的疗效。结果显示，托法替布组的6个月累积生存率明显高于基线条件匹配的历史对照组(%vs.78%，P=0.)6（见图11）。18例患者在托法替布治疗后6个月全部存活，表明托法替布可显著控制早期无肌病性皮肌炎-ILD的进展，并有效延长患者的生存期，具有良好的治疗前景和安全性。叶霜教授强调，其核心还是需要及时诊断、早期精准干预。
图11托法替布对于MDA5阳性无肌病性皮肌炎-ILD患者的疗效
这一研究成果具有重要的开创性意义，为后续的大规模临床研究奠定了良好基础，已于今年7月18日在线发表于国际著名科学期刊《新英格兰医学》(NEJM)，。
人类中有超过个“细胞因子”，其中I/II型细胞因子通过Janus激酶-信号转导与转录激活因子（JAK-STAT）信号通路发挥作用。JAK家族包含JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员，他们以不同的形式组合发挥作用（图12）。JAK1-JAK3通过结合IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等细胞因子发挥作用，对于维持淋巴细胞增殖和维持稳态是必须的；IL-6信号途径由JAK1、JAK2和TYK2介导，与原始T细胞分化、T细胞稳态和炎症相关。而首个上市的托法替布主要抑制JAK1和JAK3，对JAK2有轻微抑制作用，因此对于与MDA5阳性皮肌炎肺部病变相关的IL-21与IL-6作用显著，叶霜教授团队的研究也初步证实了这一机制的临床意义。而MDA5阳性皮肌炎合并ILD也只是JAK-STAT通路相关临床开拓的一个小分支，随着疾病机制研究的深入，未来更多类似的临床难题或许得以通过该机制获得治疗新思路。
图12JAK-STAT通路与多种细胞因子的作用相关
总结
MDA5阳性皮肌炎因其发病原因不明，经典治疗措施总体效果不佳以及死亡率高，近十年成为“风湿科第一临床难题”。叶霜教授团队通过一系列生物标志物和机制研究，逐步锁定JAK抑制剂托法替布(原适应证为类风湿关节炎)作为改善预后的治疗选择，并且这一尝试初获成效，一方面探索了JAK抑制剂更多的临床可能，另一方面也为风湿科治疗难题提供了创新的解决思路。
为促进JAK抑制剂国内外研究热点和临床应用经验的交流，助力中国风湿免疫学科的发展和学术进步，中国JAK高峰论坛应运而生，并于8月17日成功召开第一届论坛。JAK高峰论坛聚焦JAK-STAT通路的研发热点、JAK抑制剂药物研发的前世今生、转化医学、临床应用等最新热点话题。
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