大连第八届风湿免疫病免疫治疗论坛听课笔记

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1.张奉春教授:讲述了自身抗体在风湿病的意义。

自身抗体的临床意义:1在结缔组织病中有特殊意义。2与疾病发病机制有关。3评估疾病重要的参数之一。4研究疾病的重要方向之一.5其它如疾病筛选等。

抗体检测方法包括:免疫荧光法、免疫电泳、免疫双扩散、酶联免疫吸附法、免疫印迹试验、放免法、基因芯片等。

抗体存在的部位:血清、脑脊液、活体组织中。

抗体在临床中的意义:目前能够检测的抗体有余种,常见抗体包括类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体、双链DNA、抗核抗体、ENA、ANCA、血管炎相关抗体、抗磷脂抗体等等。

1类风湿因子:为抗原,变性的IgGFc段,通常为IgM型。其滴度可随病情变化而改变,且与疾病预后相关。类风湿因子作为类风湿关节炎的筛选试验有一定价值,至少75%的患者类风湿因子阳性。类风湿关节炎患者出现类风湿因子,提示预后不良,同时也提示系统表现、关节外表现出现的频率会更高。多种疾病可致类风湿因子阳性,包括:风湿病(类风湿关节炎、干燥综合征、混合型结缔组织病、系统性硬化症),正常人,急性病毒感染,寄生虫感染,炎症性肠病,肿瘤,其他高球蛋白血症状态,结节病,慢性肝病等。

2抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体:年发现APF、AKA的靶抗原是瓜氨酸。年人工合成环瓜氨酸肽。抗MCV抗体:抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体,其敏感性较抗CCP抗体高,特异性与抗CCP抗体相当,且与疾病活动性相关。

3抗核抗体:采用间接免疫荧光试验(IIF)进行测定,成为狼疮的标准筛选试验。ACR提示ANA阳性为诊断狼疮标准之一。95%系统性红斑狼疮患者抗核抗体阳性。抗核抗体阳性的原因包括:风湿性疾病(狼疮、多发性肌炎、干燥综合征、硬皮病、血管炎、类风湿关节炎)、正常人、药物诱导、肝脏疾病、肺部疾病、慢性感染等等。狼疮患者IIF方法测定抗核抗体呈阴性的一些解释包括:1)技术方面;2)临床方面:未生成ANA;经皮质激素或免疫抑制剂治疗;隐蔽的ANA,与循环中免疫复合物结合,沉积于组织。

4抗DNA抗体:已确认出两类抗体特异性:天然的双链DNA,变性的单链DNA。多采用放射免疫分析法、酶联免疫吸附法、间接免疫荧光法等测定。在狼疮患者的肾脏病变处发现了抗DNA抗体,这强烈提示其致病作用。在具有抗DNA抗体的人中有85%会在5年内发展成系统性红斑狼疮。另外,抗核糖体P抗体与狼疮脑病相关,抗组蛋白抗体与药物狼疮相关。

5抗可溶性抗原(ENA):Sm抗体、U1RNP、SSA、SSB、MSA(肌炎特异性抗体)、硬皮病相关抗体等。抗ENA抗体与临床:1)几乎仅出现于患有结缔组织病的患者中;2)如果无症状者中出现高滴度的抗ENA抗体,常预示着未来可能发展成结缔组织病。3)抗体常在疾病的整个病程中能够被检测到;4)滴度与疾病活动度并无一致的关系。

6抗Sm抗体:ACR系统性红斑狼疮诊断标准中,抗Sm抗体是诊断标准之一。30%左右狼疮患者存在该抗体。与欧洲裔患者相比,抗Sm抗体在亚裔、非洲裔患者中更为常见。

7抗U1RNP抗体:混合性结缔组织病有高滴度抗U1RNP抗体;25-30%的狼疮患者存在该抗体,一般与抗Sm抗体一同出现;也出现于干燥综合征、类风湿关节炎、硬皮病和多发性肌炎的患者中;与美国白人患者相比,在黑人患者中更常见。

8抗SSA/Ro、抗SSB/La抗体:抗La抗体的出现几乎总是伴随有抗Ro抗体;他们是诊断干燥综合征的血清学标志。狼疮患者中,抗Ro抗体、抗La抗体的出现率分别为40%和15%。免疫扩散法与免疫印迹法得出的结果常常不一致。在发病较晚的狼疮患者中抗La抗体更多见。

9与系统性硬化相关的抗体:抗拓扑异构酶1抗体、抗scl抗体,抗着丝点抗体,抗核仁抗原的抗体。

10抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA):这些抗体以多形核细胞及单核细胞胞质中待定的成分为靶抗原,主要针对特定的髓溶酶体酶。包括c-ANCA及p-ANCA。

11抗磷脂抗体:狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体、能够造成VDRL试验假阳性的抗体、抗带负电荷的磷脂的特异性抗体、抗中性磷脂的特异性抗体、抗线粒体抗体(M5型)、抗内皮细胞抗体等。

12其他:此外还对自身免疫性肝病相关抗体、肌炎特异性自身抗体进行了简述。

2.张卓莉教授:讲述了免疫抑制剂在系统性红斑狼疮中的治疗。

(1)系统性红斑狼疮患者的转归以及治疗相关的脏器损害

加拿大一项前瞻性队列研究纳入名患者,对狼疮患者的死亡率及疾病转归进行了研究,提示:1)死亡率随就诊时间、病程延长逐渐下降;2)狼疮损伤指数随疾病逐渐增加;3)冠心病发病率随病程逐渐增加;4)骨坏死的发生随病程逐渐增加。5)激素相关的损伤随病程增加;6)使用激素治疗狼疮患者的多脏器损伤逐年增加;7)脏器损伤风险与激素的剂量相关;8)影响狼疮损伤的其他因素:包括环磷酰胺、环孢素等。早期、足量使用羟氯喹能减少脏器损伤风险,环磷酰胺和环孢素增加脏器损伤的风险。

狼疮治疗的目标:长期生存、预防器官损害

改善狼疮患者预后需要考虑多个因素:1)需要重视狼疮的合并症,尽可能减少并存疾病;2)控制疾病活动性:激素+免疫抑制剂治疗;3)尽量减少治疗相关的损伤。

(2)狼疮肾炎的免疫抑制治疗

最终目标:1)长期肾功能维持;2)防止疾病反复;3)避免治疗相关副作用;4)提高生活质量及生存率;狼疮肾炎达标治疗很重要,初次治疗6月后,最迟不超过1年,至少应达到部分缓解。激素+免疫抑制剂仍是经典治疗方案。

免疫抑制剂治疗的指征:1)IIIA或IIIA/C(±V)和IVA或IVA/C(±V)型。2)单纯V型,应用足够ACEI/ARB,但尿蛋白大于1g/24小时。免疫抑制剂首选环磷酰胺或吗替麦考酚酯(MMF)。根据文献回顾,考虑吗替麦考酚酯可替代环磷酰胺用于狼疮肾炎的诱导缓解治疗。吗替麦考酚酯诱导缓解与环磷酰胺同样有效,吗替麦考酚酯治疗患者终末期肾病相对少,死亡方面无明显差异。不良反应方面,吗替麦考酚酯可明显减少脱发及闭经发生。在感染、白细胞减少、胃肠道反应、带状疱疹方面无明显差异。

诱导缓解治疗有效的患者可继续维持治疗。维持治疗方面:1)首先应减少激素剂量;2)免疫抑制剂:吗替麦考酚酯:起始目标剂量1-3g/天或硫唑嘌呤2mg/kg/d联合小剂量泼尼松;3)维持治疗至少持续3年。ALMS维持研究比较了吗替麦考酚酯及硫唑嘌呤的疗效,发现吗替麦考酚酯治疗失败率更低,出现肾病复发的可能性更低。

难治性狼疮肾炎:对吗替麦考酚酯或环磷酰胺治疗失败或不能耐受的患者,可尝试吗替麦考酚酯与环磷酰胺互换;加用利妥昔单抗;环孢素或他克莫司。

(文中图片来源于网络)

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